Derivados de indeno, su preparación y su uso como medicamentos.

Un derivado de indeno de formula general I: **Fórmula**

en la que

n es 0,

1, 2, 3 o 4

R1 representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo que puedeestar condensado con un sistema anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un radical -NR8R9; un radical -CONR8R9 ; -COOH; o -OH

en la que

R8 y R9 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C1-5 linear oramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -CN, -NH-CH3 y -S-CH3;

o

R8 y R9 conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado oaromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C1-5-alquil, -O-C1-5-alquil, -S-C1-5-alquil, oxo (≥O), thioxo (≥S), -C(≥O)-OH, -C(≥O)-O-C1-5-alquil, -O-C(≥O)-C1-5-alquil,F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-5-alquil), -N(C1-5-alquil)2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C(≥O)-NH2, -C(≥O)-NH(C1-5-alquil), -C(≥O)-N(C1-5-alquil)2, -S(≥O)2-C1-5-alquil, -S(≥O)2-fenil y que puedencontener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembrosdel anillo

R2, R3, R4 y R5 representan, un átomo de hidrógeno,- F, Cl, Br o I; con la condición de que al menos uno de lossustituyentes R2, R3, R4 y R5 represente un radical -S(≥O)2-N(R14)R15;

A representa:

lo que significa, compuestos tipo (Iy):

Derivados de indeno, su preparación y su uso como medicamentos.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos indeno derivados de formula general (I) , así como a su procedimiento de preparación, a su aplicación como medicamentos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. 5

AH2CR7R2R3R4R5R1n

(I)

Los nuevos compuestos de formula I muestran afinidad por los receptores 5-HT6 por lo que se muestran efectivos para el tratamiento de la enfermedades mediadas por estos receptores.

Antecedentes de la invención 10

La superfamilia de los receptores de serotonina 5-HT incluye 7 clases (5-HT1-5-HT7) que abarcan 14 subclases [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT6 es el último receptor de serotonina identificado por clonaje molecular tanto en ratas [F. J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268], como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad por los receptores 5-HT6 son adecuados para el tratamiento de varios desórdenes del 15 sistema nervioso central y del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por los receptores 5-HT6 también son adecuados para el tratamiento de la ansiedad la depresión y los trastornos cognitivos de memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T. A. Branchek, et al., 20 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha comprobado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos para tratar la esquizofrenia tienen una alta afinidad por los receptores 5-HT6 [B. L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F. J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por los receptores 5-HT6 son también adecuados para tratar la hiperkinesia 25 infantil (DA/DH; Déficit de Atención/Desorden de Hiperactividad) [W. D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. Asimismo, se ha demostrado que los receptores 5-HT6 también desempeñan un papel en la ingesta de alimentos [Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]. Los desordenes alimenticios, particularmente la obesidad, son una seria y creciente amenaza para la salud pública en todos los grupos de edad, ya que incrementan el riesgo de desarrollar 30 otras enfermedades más serias y con riesgo para la vida de los pacientes como la diabetes o las enfermedades coronarias.

Son varios los documentos de patente que se refieren a compuestos con afinidad por receptores de la superfamilia 5-HT. Los documentos WO 96/23783, WO 96/02537, WO 96/11929 y WO 97/08167, describen compuestos heterocíclicos antagonistas de los receptores 5-HT2b/2c. 35

Por otro lado, existen otros documentos de patente que han descrito indeno derivados con actividad terapéutica. Los patentes US 5092827, US 6025394, US 5958982, US 5965619, US 6028116, US 2001/0006965 y US 2001/0020020 describen indeno derivados adecuados para tratar la psoriasis, el acné, la sarcoidosis, las lesiones precancerosas y las neoplasias así como la retinopatía diabética y la degeneración macular. El efecto terapéutico de estos compuestos parece provenir de su acción inhibidora de una fosfodiestarsa específica de cGMP (cGMP PDE) tal y 40 como se describe en la patente US 6177471.

Sorprendentemente, los autores de la presente invención han observado que los compuestos indeno derivados de formula general (I) muestran una afinidad por los receptores 5-HT6 entre buena o excelente. Estos compuestos, por tanto, se hacen especialmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes o enfermedades relacionadas con receptores 5-HT6.

Objeto de la invención

En primer lugar, la presente invención tiene por objeto un indeno derivado de formula general I:

5

(I)

Los compuestos de formula general I han mostrado una alta afinidad por los receptores 5HT6, por lo que suponen una buena alternativa terapéutica para el tratamiento de los trastornos mediados por dichos receptores.

Otro objeto de la presente invención son los procedimientos para la preparación de los indeno derivados de formula general I. Como se vera más adelante, en la presente solicitud se describen los procedimientos para la obtención de 10 los compuestos (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id) , (Ie) , (If) , (Ig) , (Ih) , (Ik) y (In) , realizaciones particulares de los compuestos de formula general I. En concreto, para la obtención de los compuestos (Ia) y (Ib) se describe más de un procedimiento posible.

Un objeto adicional de la presente invención son los intermedios de fórmula general (II) :

15 AOR2R3R4R5R7

(II)

para la obtención de los compuestos de formula (I)

Asimismo, es objeto de la presente invención el uso de los indeno derivados de formula general (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los desordenes o las enfermedades mediadas por los receptores 5HT6. Entre las enfermedades o los desordenes mediados por receptores 5HT6, para las cuales son efectivos los indeno 20 derivados de formula general I se encuentran los desordenes o enfermedades relacionadas con la ingesta alimenticia, preferiblemente las relacionadas con la regulación del apetito, el mantenimiento, el incremento o reducción del peso corporal, la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, o el síndrome del intestino irritable; desordenes del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; desordenes bipolares; desordenes cognitivos; desordenes de memoria; demencia senil; psicosis; esquizofrenia; desordenes 25 neurodegenerativos preferiblemente seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple; o desordenes de hiperactividad preferiblemente el déficit de atención/desorden de hiperactividad, o para la mejora de la capacidad cognitiva.

Un último objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un indeno derivado de 30 formula general I y al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adecuarse para ser administradas por cualquier vía de administración ya sea oral o parenteral tal como pulmonar, nasal, rectal, y o intravenosa. Por tanto, la formulación de acuerdo con la invención puede ser adaptada para la aplicación tópica o sistémica, especialmente la aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intrarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.

Descripción detallada de la invención 5

Un primer aspecto de la invención se refiere a un indeno derivado de fórmula general I:

(I)

en la que

n es 0, 1, 2, 3 ó 4 10

R1 representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un radical -NR8R9; un radical -CONR8R9 ; -COOH; o -OH

en la que 15

R8 y R9 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C1-5 lineas o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -CN, -NH-CH3 y –S-CH3;

o R8 y R9 conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o 20 aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C1-5-alquil, -O-C1-5-alquil, -S-C1-5-alquil, oxo (=O) , thioxo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de indeno de formula general I:

(I)

en la que

n es 0, 1, 2, 3 o 4 5

R1 representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un radical -NR8R9; un radical -CONR8R9 ; -COOH; o -OH

en la que 10

R8 y R9 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C1-5 linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -CN, -NH-CH3 y –S-CH3;

o R8 y R9 conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o 15 aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C1-5-alquil, -O-C1-5-alquil, -S-C1-5-alquil, oxo (=O) , thioxo (=S) , -C (=O) -OH, -C (=O) -O-C1-5-alquil, -O-C (=O) -C1-5-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH (C1-5-alquil) , -N (C1-5-alquil) 2, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (C1-5-alquil) , -C (=O) -N (C1-5-alquil) 2, -S (=O) 2-C1-5-alquil, -S (=O) 2-fenil y que pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros 20 del anillo R2, R3, R4 y R5 representan, un átomo de hidrógeno, - F, Cl, Br o I; con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2, R3, R4 y R5 represente un radical -S (=O) 2-N (R14) R15;

A representa:

25

lo que significa, compuestos tipo (Iy) :

(Iy)

R6 y R’6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-C10 lineas o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -CN y –S-CH3; 5

R7 representa un átomo de hidrogeno; un radical alifático C1-C6 lineas o ramificado que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -CN y –S-CH3;

R14 y R15 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; o un radical arilo o heteroarilo con de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados 10 entre –CF3, C1-5-alquil, -O-C1-5-alquil, -S-C1-5-alquil, -C (=O) -OH, -C (=O) -O-C1-5-alquil, -O-C (=O) -C1-5-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH (C1-5-alquil) , -N (C1-5-alquil) 2, -NH-C (=O) -C1-5-alquil, -N (C1-5-alquil) -C (=O) -C1-5-alquil, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (C1-5-alquil) , -C (=O) -N (C1-5-alquil) 2, -S (=O) 2-C1-5-alquil, -S (=O) 2-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno o C2-C6 alquinileno lineales o 15 ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, un isomero, un profarmaco o un solvato del mismo,

opcionalmente en forma de uno de sus esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros o diasteromeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros y/o 20 diasteromeros, en cualquier proporción de mezcla o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos o el correspondiente solvato de los mismos.

2. Un indeno derivado de formula general I de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 representa:

en las que la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R’1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alifático C1-5.

3. Un indeno derivado de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

[7] Ácido [2-metil-6- (naftalen-1-ilsulfamoil) -3H-inden-1-il] acético 35

[16] N, N-Dimetil-2-[2-metil-6- (naftalen-1-ilsulfamoil) -3H-inden-1-il]acetamida [39] N- (Naftalen-1-il) -3- (2-dimetilaminoetil) -2-metil-1H-indeno-5-sulfonamida 4. Un indeno derivado de acuerdo con la reivindicación 1 que posee la formula (Ic) :

(Ic)

en las que R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, A tienen los significados de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y n=0, 5 1, 2 , 3 o 4.

5. Procedimiento para la preparación de un indeno derivado de fórmula general (Ic) :

(Ic)

que comprende poner en contacto en un medio de reacción adecuado una indenilamida de formula general 10 (Ib) :

(Ib)

con una solución de AlH3-DMEA donde R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y A tienen el significado de cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y n= 0, 1, 2, 3 o 4. 15

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el medio de reacción comprende THF.

7. Una indanona de fórmula general (II) :

(II)

en las que R2, R3, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, F, Cl, Br o I;

con la condición de que al menos uno de los sustituyentes R2, R3, R4 y R5 represente un radical -S (=O) 2-5 N (R14) R15;

R14 y R15 representan, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; o un radical arilo o heteroarilo con de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre –CF3, C1-5-alquil, -O-C1-5-alquil, -S-C1-5-alquil, -C (=O) -OH, -C (=O) -O-C1-5-alquil, -O-C (=O) -C1-5-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF3, -SCF3, -OH, -SH, -NH2, -NH (C1-5-alquil) , -N (C1-5-alquil) 2, -NH-C (=O) -C1-5-alquil, -N (C1-5-10 alquil) -C (=O) -C1-5-alquil, -NO2, -CHO, -CF2H, -CFH2, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (C1-5-alquil) , -C (=O) -N (C1-5-alquil) 2, -S (=O) 2-C1-5-alquil, -S (=O) 2-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno o C2-C6 alquinileno lineales o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo; 15

y R7 y A tienen los significados de cualquiera de las reivindicaciones 1-2.

8. Una indanona de formula general (II) de acuerdo con la reivindicación 7 seleccionada entre:

[63] N- (Naftalen-1-il) -2-metil-3-oxoindano-5-sulfonamida

9. Un indeno derivado de formula general I de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

10. Un indeno derivado de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de los trastornos o 20 enfermedades mediadas por receptores 5HT6.

11. Un indeno derivado de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos o enfermedades relacionadas con la ingesta alimenticia, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, o para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome 25 del intestino irritable; trastornos del sistema nerviosos central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; desórdenes bipolares; trastornos cognitivos; trastornos de memoria; demencia senil; psicosis; esquizofrenia; desórdenes neurodegenerativos preferiblemente seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple; o trastornos de hiperactividad preferiblemente el déficit de atención/desorden de hiperactividad, o para la mejora de la capacidad cognitiva. 30

12. Uso de un indeno derivado de formula general I de acuerdo con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de los trastornos o enfermedades mediadas por receptores 5HT6.

13. Uso de un indeno derivado de acuerdo con la reivindicación 12 en la elaboración de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos o enfermedades relacionadas con la ingesta alimenticia, preferiblemente para la regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o reducción del peso 35 corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, o para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome del intestino irritable; desordenes del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de pánico; depresión; desordenes bipolares; trastornos cognitivos; trastornos de memoria; demencia senil; psicosis; esquizofrenia; desordenes neurodegenerativos preferiblemente seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple; 40 o trastornos de hiperactividad preferiblemente el déficit de atención/desorden de hiperactividad, o para la mejora de la capacidad cognitiva.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de formula general I de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.