Compuestos 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina.

Un compuesto de fórmula I:

en el que: a es 0, 1, 2, 3, o 4;

cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o alquilo -C1-6; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina Antecedentes de la invención Área de la invención La presente invención está relacionada con los compuestos 4-[2- (2-fluorofenoximetil) fenil]piperidina con actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE) . La invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, procesos e intermediarios para la preparación de tales compuestos. Se describen los Métodos para la utilización de tales compuestos en el tratamiento de un trastorno doloroso, como el dolor neuropático, y otras dolencias.

Estado de la materia El dolor es una sensación desagradable y una experiencia emocional asociada con el daño en los tejidos, ya sea real o potencial, o descrito en términos de dicho daño (terminología del dolor de la International Association for the Study of Pain (IASP) ) . El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo previsto de curación de una herida (American Pain Society. "Pain Control in the Primar y Care Setting." 2006:15) . El dolor neuropático es un dolor que se inicia o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor periférico neuropático ocurre cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta el sistema nervioso central (IASP) .

Actualmente se utilizan varios tipos de agentes terapéuticos para tratar el dolor neuropático, lo que incluye por ejemplo, antidepresivos tricíclicos (TCA) , inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) , ligandos de los canales de calcio (por ejemplo, gabapentina y pregabalina) , lidocaína tópica y agonistas opioides (por ejemplo, morfina, oxicodona, metadona, levoríanol y tramadol) . Sin embargo, el dolor neuropático puede ser muy dificil de tratar, y no más del 40-60% de pacientes consiguen, en el mejor de los casos, un alivio parcial de su dolor (Dworkin et al. (2007) Pain 132:237-251) . Además, todos los agentes terapéuticos que se utilizan actualmente para tratar el dolor neuropático poseen varios efectos colaterales (por ejemplo, nauseas, sedación, mareos y somnolencia) que pueden limitar su efectividad en algunos pacientes (Dworkin et al. supra) .

La WO 2004/087155 describe los inhibidores de la recaptación de norepinefrina. Los SNRI, como duloxetina y venlafaxina, a menudo se utilizan como terapia de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático. Estos agentes inhiben la recaptación tanto de la serotonina (5- hidroxitripamina, 5-HT) y norepinefrina (NE) mediante la unión a los transportadores de serotonina y norepinefrina (SERT y NET, respectivamente) . Sin embargo, tanto la duloxetina como la venlafaxina poseen una elevada afinidad por el SERT en relación al NET (Vaishnavi et al. (2004) Biol. Psychiatr y 55 (3) :320-322) .

Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición tanto del SERT como del NET puede ser necesaria para un tratamiento el máximo de efectivo del dolor neuropático y otros estados de dolor crónico (Jones et al. (2006) Neuropharmacology 51 (7-8) :1172-1180; Vickers et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235; Fishbain et al. (2000) Pain Med. 1 (4) :310-316; y Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:515-S19) . Sin embargo, en los estudios clínicos, se ha descrito que la inhibición del SERT está relacionada con las náuseas y otros efectos colaterales (Greist et al. (2004) Clin. Ther. 26 (9) :1446-1455) . Por lo tanto, es esperable que los agentes terapéuticos con una afinidad por SERT y NET más equilibrada o una afinidad por NET ligeramente superior sean particularmente útiles para el tratamiento del dolor crónico produciendo menos efectos colaterales, como las náuseas.

Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos compuestos que sean útiles para el tratamiento del dolor crónico, como el dolor neuropático. En particular, existe una necesidad de nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento del dolor crónico y que posean efectos colaterales reducidos, como las náuseas. También existe una necesidad de nuevos compuestos de acción dual que inhiban tanto la SERT como la NET con una elevada afinidad (por ejemplo, pKi º 8, 0 o Ki : 10 nM) y con una inhibicion equilibrada (por ejemplo, una proporcion de las Ki de unión a SERT/NET de 0, 1 a 100) .

Resumen de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha determinado que poseen una actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para aquellas enfermedades y trastornos que pueden tratarse mediante la inhibición del transportador de serotonina y/o norepinefrina, como el dolor neuropático.

Un aspecto de la invención está relacionado con los compuestos de fórmula I:

en los que: a es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 es de forma independiente halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o alquilo C1-6; R4, R5 y R6 son de forma independiente hidrógeno o halo; o una sal de los mismos aceptable a nivel farmacéutico.

Otro aspecto de la invención está relacionado con los compuestos de fórmula II:

en los que:

(a) R3 y R5 son hidrógeno y:

(i) R4 es flúor, R6 es flúor, y a es 0; 15 (ii) R4 es flúor, R5 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, o 6-fluoro;

(iii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro, 4, 6-difluoro, o 5, 6-difluoro;

(iv) R4 es flúor, R6 es cloro, y a es 0;

(v) R4 es cloro, R6 es flúor, y a es 0; o

(vi) R4 es bromo, R6 es cloro, y a es 0; o

(b) R3 y R4 son hidrógeno, R5 es flúor, R6 es cloro, y:

(i) a es 0;

(ii) a es 1 y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro; o

(iii) a es 2 y R1 es 4, 6-difluoro; o

(c) R4 y R5 son hidrógeno, R6 es flúor y;

(i) R3 es flúor y a es 0;

(ii) R3 es flúor, a es 1, y R1 es 3-fluoro, 5-fluoro, 5- trifluorometilo, o 6-fluoro;

(iii) R3 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 6-difluoro; o 30 (iv) R3 es cloro o metilo, y a es 0; o

(d) R3, R4, y R5 son hidrógeno y:

(i) R6 es H, y a es 0;

(ii) R6 es H, a es 1, y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro; 35 (iii) R6 es flúor y a es 0;

(iv) R6 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, o 6-fluoro;

(v) R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro o 4, 6-difluoro;

(vi) R6 es cloro y a es 0;

(vii) R6 es cloro, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 6-fluoro, o 5-trifluorometilo; 40 (viii) R6 es cloro, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro; o

(ix) R6 es bromo y a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

o una sal de los mismos aceptable a nivel farmacéutico.

Otro aspecto de la invención está relacionado con composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador aceptable a nivel farmacéutico y un compuesto de la invención. Tales composiciones opcionalmente pueden contener otros agentes activos, como como agentes contra el Alzheimer, anticonvulsionantes, antidepresivos, agentes contra el Parkinson, inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina, agentes antinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas opioides, antagonistas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, simpaticolíticos, y combinaciones de los mismos. De acuerdo con ello, en otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un transportador aceptable a nivel farmacéutico. Otro aspecto de la invención está relacionado con una combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente activo. Los compuestos de la invención pueden formularse de forma conjunta o separadamente del o de los agentes adicionales. Cuando se formulan de forma separada, puede incluirse un transportador aceptable a nivel farmacéutico con el o los agentes adicionales. Por lo tanto, otro aspecto de la invención está relacionado con una combinación de composiciones farmacéuticas, cuya combinación comprende: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal del mismo aceptable a nivel farmacéutico, y un primer transportador aceptable a nivel farmacéutico, y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente activo y un segundo transportador aceptable a nivel farmacéutico. La invención también está relacionada con un equipo que contiene tales composiciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en el que: a es 0, 1, 2, 3, o 4; cada R1 es independientemente halo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, halo, o alquilo C1-6; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, flúor, cloro, o bromo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno o flúor.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno, flúor, cloro, o bromo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que a es 0.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R3 es hidrógeno, flúor, cloro, o metilo; R4 es hidrógeno, flúor, cloro,

o bromo; R5 es hidrógeno o flúor; y R6 es hidrógeno, flúor, cloro, o bromo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que a es 0, R3 y R5 son hidrógeno, y R4 y R6 son flúor.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que a es 1.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es 3-fluoro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, o 6-fluoro.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno o flúor; R5 es hidrógeno o 30 flúor; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que a es 2.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es 4, 5-difluoro, 4, 6-difluoro, o 5, 6-difluoro.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R3 es hidrógeno o flúor; R4 es hidrógeno o flúor; R5 es hidrógeno o flúor; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro.

En el que:

(a) R3 y R5 son hidrógeno y: 45 (i) R4 es flúor, R6 es flúor, y a es 0;

(ii) R4 es flúor, R5 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, o 6-fluoro;

(iii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro, 4, 6-difluoro, o 5, 6-difluoro;

(iv) R4 es flúor, R6 es cloro, y a es 0;

(v) R4 es cloro, R6 es flúor, y a es 0; o

(vi) R4 es bromo, R6 es cloro, y a es 0; o

(b) R3 y R4 son hidrógeno, R5 es flúor, R6 es cloro, y:

(i) a es 0;

(ii) a es 1 y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro; o

(iii) a es 2 y R1 es 4, 6-difluoro; o

(c) R4 y R5 son hidrógeno, R6 es flúor y;

(i) R3 es flúor y a es 0;

(ii) R3 es flúor, a es 1, y R1 es 3-fluoro, 5-fluoro, 5- trifluorometilo, o 6-fluoro;

(iii) R3 es flúor, a es 2, y Rf es 4, 6-difluoro; o

(iv) R3 es cloro o metilo, y a es 0; o

(d) R3, R4, y R5 son hidrógeno y:

(i) R6 es H, y a es 0;

(ii) R6 es H, a es 1, y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro;

(iii) R6 es flúor y a es 0;

(iv) R6 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, o 6-fluoro;

(v) R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro o 4, 6-difluoro;

(vi) R6 es cloro y a es 0;

(vii) R6 es cloro, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 6-fluoro, o 5-trifluorometilo;

(viii) R6 es cloro, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro; o

(ix) R6 es bromo y a es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R3 y R5 son hidrógeno, y:

(i) R4 es flúor, R6 es flúor, y a es 0;

(ii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, 5-trifluorometilo, o 6-fluoro;

(iii) R4 es flúor, R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro, 4.6-difluoro, o 5, 6-difluoro:

(iv) R4 es flúor, R6 es cloro, y a es 0;

(v) R4 es cloro, R6 es flúor, y a es 0; o

(vi) R4 es bromo, R5 es cloro, y a es 0.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R4 es flúor, R6 es flúor, y a es 0.

18. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R3 y R4 son hidrógeno, R5 es fluoro, R6 es cloro, y:

(i) a es 0;

(ii) a es 1 y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro; o

(iii) a es 2 y R1 es 4, 6-difluoro.

19. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R4 y R5 son hidrógeno, R6 es flúor, y;

(i) R3 es flúor y a es 0;

(ii) R3 es flúor, a es 1, y R1 es 3-fluoro, 5-fluoro, 5- trifluorometil, o 6-fluoro;

(iii) R3 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 6-difluoro; o (iv) R3 es cloro o metilo, y a es 0.

20. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R3, R4, y R5 son hidrógeno, y:

(i) R6 es H, y a es 0;

(ii) R6 es H, a es 1, y R1 es 5-fluoro o 6-fluoro;

(iii) R6 es flúor y a es 0;

(iv) R6 es flúor, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 5-fluoro, o 6-fluoro;

(v) R6 es flúor, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro o 4, 6-difluoro;

(vi) R6 es cloro y a es 0;

(vii) R6 es cloro, a es 1, y R1 es 4-fluoro, 6-fluoro, o 5-trifluorometilo;

(viii) R6 es cloro, a es 2, y R1 es 4, 5-difluoro; o

(ix) R6 es bromo y a es 0.

21. Un compuesto de fórmula III, útil en la síntesis de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20:

en el que P representa un grupo amino-protector seleccionado entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benziloxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, formilo y bencilo; o una sal de los mismos

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que a es 0, R3 y R5 son hidrógeno, y R4 y R6 son flúor.

23. Un método para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, el proceso que comprende desproteger un compuesto de fórmula III:

o una sal de los mismos, en el que P representa un grupo amino-protector, para proporcionar un compuesto de fórmula II o I.

24. El método de la reivindicación 23, en el que a es 0, R3 y R5 son hidrógeno, y R4 y R6 son flúor.

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que comprende de forma opcional además un segundo agente terapéutico.

26. La composición de la reivindicación 25, en la que un segundo agente terapéutico está presente y se selecciona de entre agentes contra el Alzheimer, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes contra el Parkinson, inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agonistas opioides, antagonistas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina, bloqueadores de los canales de sodio, simpaticolíticos, y combinaciones de los mismos.

27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para utilizar en terapia.

28. El compuesto de la reivindicación 27, para utilizar en el tratamiento de un trastorno doloroso, un trastorno

depresivo, un trastorno afectivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, un trastorno cognitivo, incontinencia urinaria por estrés, síndrome de fatiga crónica, obesidad, y síntomas vasomotores asociados con la menopausia

29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que el trastorno doloroso es dolor neuropático o fibromialgia.

30. El compuesto de la reivindicación 27, para utilizar en el tratamiento crónico del dolor lumbar u osteoartritis.