Antagonistas de acrilamida piperidilo de CCR2.

Un compuesto de la Fórmula I: **Fórmula**

donde:

R1 es fenilo,

naftilo, heteroarilo, o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado, donde el fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado puede opcionalmente sustituirse por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en -F, -Cl, -CF3, -CN, -C(1-4)alquil, -C(1-4)alquilOH, -C(1-4)alquilNH2, -C(1-4)alquilNHC(1-4)alquil, -C(1-4)alquilN(C(1-4)alquil)2, -NO2, -NHC(1-4)alquil, -CONHC(1-4)alquil, -SO2NHC(1-4)alquil, -OC(1- 4)alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 y -OH;

R2 es H, o -C(1-4)alquil, -C(1-4)alquil-OH, donde dicho -C(1-4)alquil y dicho -C(1-4)alquil-OH se sustituyen opcionalmente por -OH, -NH2, -F, -Cl, heteroarilo (incluyendo imidazol-2-il) o fenilo;

X es un enlace directo, o CHCO2H:

R3 es -F, -Cl, -CF3, -CN, -C(1-4)alquil, -C(1-4)alquilOH, -C(1-4)alquilNH2, -C(1-4)alquilNHC(1-4)alquil, -C(1-4)alquilN(C(1- 4)alquil)2, -NO2, -NHC(1-4)alquil, -CONHC(1-4)alquil, -SO2NHC(1-4)alquil, -OC(1-4)alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 u -OH;

R4 es -F, -Cl, -OCH3 o pueden tomarse junto con un R3 adyacente para formar un acetal de metilideno, y

R5 es -F, -Cl u -OCH3;

y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Antagonistas de acrilamida piperidilo de CCR2.

Campo de la invención La invención se dirige a compuestos de dipiperidina sustituidos, que son agonistas para el receptor de citoquina quimioatrayente 2 (CCR2) , composiciones farmacéuticas, y compuestos para su uso en métodos del mismo. Más particularmente, los agonistas CCR2 son compuestos de acrilamida piperidilo sustituidos útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por CCR2.

Antecedentes de la invención CCR2 es un miembro de la familia GPCR de receptores, como son todos los receptores conocidos de quimiocina, y se expresan por monocitos y linfocitos T de memoria. La cascada señalizadora de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2) , proteínas quinasas (PKC) , y lípidos quinasas (PI-3 quinasa) .

Las citoquinas quimioatrayentes (es decir, quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD) , que estimulan la migración de células. La familia de quimiocinas está dividida en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácido entre la primera y segunda cisteína muy bien conservada.

La proteína-1 quimiotáctica de monocito (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (donde CC representa la subfamilia que tiene una primera y una segunda cisteína adyacentes) y se enlaza con el receptor 2 de quimosina de la superficie celular (CCR2) . MCP-1 es un factor quimotáctico potente que, después de enlazarse con CCR2, media la migración de monocito y linfocito (es decir, quimiotaxis) hacia un lugar de inflamación. MCP-1 también se expresa con las células del músculo cardiaco, células endoteliales del vaso sanguíneo, fibroblastos, condrocitos, células de músculo liso, células mesangiales, células alveolares, linfocitos T, macrófagos, y similares. Después de que los monocitos hayan entrado en el tejido inflamatorio y se hayan diferenciado en macrófagos, la diferenciación de monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores pro-inflamatorios, incluyendo factor-α de necrosis tumoral (TNF- α) , interleuquina-1 (IL-1) , IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocina CXC, donde CXC representa un residuo de aminoácido entre la primera y segunda cisteína) , IL-2, metabolitos de ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados de oxígeno, metaloproteinasas de matriz, y componentes complementarios.

Los estudios con modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición del enlace entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. La interacción entre MCP-1 y CCR2 ha estado implicada (véase Rollins B J, proteína 1 quimioatrayente de monocito: un regulador potencial de reclutamiento de monocitos en enfermedad inflamatoria, Mol. Med. Today, 1996, 2:198, y Dawson J, et al., Dirigir la señalización de proteína-1 quimioatrayente de monocito en enfermedad, Expert Opin. Ther. Targets. 2003 Feb. 7 (1) :35-48) en patologías de enfermedades inflamatorias tales como psoriasis, uveítis, ateroesclerosis, artritis reumatoide (AR) , esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, nefritis, rechazo de aloinjerto de órgano, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones de diabetes, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, sarcoidosis, infección invasiva por Stephylococcus, inflamación después de cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma alérgico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de la encía, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardiaca crónica, angioestenosis, restenosis, trastorno por reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, y carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata y estómago.

La migración de monocitos se inhibe por los antagonistas MCP-1 (bien anticuerpos o fragmentos inactivos solubles de MCP-1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de artritis, asma y uveítis. Tanto los ratones noqueados (KO) con MCP-1 y CCR2 han demostrado que la infiltración de monocitos en lesiones inflamatorias disminuye de manera significativa. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano) , asma inducido por cucarachas alérgenos, ateroesclerosis y uveítis. Los pacientes de artritis reumatoide y enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) en niveles de dosis correlacionadas con los descensos en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos que se infiltran.

MCP-1 ha estado implicado en la patogénesis de rinitis alérgica estacional y crónica, habiéndose encontrado en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a los ácaros. También se ha descubierto que MCP-1 induce liberación de histamina de basófilos in vitro. Durante condiciones alérgicas, tanto los alérgenos como las histaminas han demostrado provocar (es decir, aumentar) la expresión de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle positivo de retroalimentación en tales pacientes.

Sigue habiendo la necesidad de agonistas CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por CCR2 que sea el resultado de la migración de monocito o linfocito inducida por MCP-1 a un sitio de inflamación. WO 2007130712 desvela compuestos de piperidina útiles como antagonistas CCR2.

Resumen de la invención La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I.

Fórmula I donde: R1 es fenilo, naftilo, heteroarilo, o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado, donde el fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado puede opcionalmente sustituirse por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (1-4) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (14) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 y –OH;

R2 es H, o -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH, -NH2, -F, -Cl, heteroarilo (incluyendo imidazol-2-il) o fenilo;

X es un enlace directo, o CHCO2H:

R3 es –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (14) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (1-4) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 u –OH;

R4 es –F, -Cl, -OCH3 o pueden tomarse junto con un R3 adyacente para formar un acetal de metilideno, y

R5 es –F, -Cl u –OCH3; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Descripción detallada de la invención La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I.

Fórmula I

donde:

R1 es fenilo, naftilo, heteroarilo, o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado, donde el fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado puede opcionalmente sustituirse por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (1-4) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (14) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 y –OH;

R2 es H, o -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH, -NH2, -F, -Cl, heteroarilo (incluyendo imidazol-2-il) o fenilo;

X es un enlace directo, o CHCO2H: R3 es –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (14) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (1-4) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 u –OH;

R4 es –F, -Cl, -OCH3 o pueden tomarse junto con un R3 adyacente para formar un acetal de metilideno, y R5 es –F, -Cl u –OCH3; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula I:

I.

donde:

R1 es fenilo, naftilo, heteroarilo, o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado, donde el fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo benzofusionado parcialmente saturado puede opcionalmente sustituirse por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (1-4) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (14) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 y –OH;

R2 es H, o -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH, -NH2, -F, -Cl, heteroarilo (incluyendo imidazol-2-il) o fenilo; X es un enlace directo, o CHCO2H:

R3 es –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (14) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (1-4) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 u –OH;

R4 es –F, -Cl, -OCH3 o pueden tomarse junto con un R3 adyacente para formar un acetal de metilideno, y

R5 es –F, -Cl u –OCH3; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, donde: R1 es o indolilo cualquiera de ellas puede estar opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (14) alquilN (C (1-4) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, -CONHC (1-4) alquil, -SO2NHC (1-4) alquil, -OC (1-4) alquil, -NH2, -CONH2, -SO2NH2, NHCOCH3 y –OH;

R2 es H,

,

- C (1-4) alquil, -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH, -NH2, -F, -Cl, o fenilo; X es un enlace directo o CHCO2H; R3 es –F, -Cl, -CF3, -CN, -C (1-4) alquil, -C (1-4) alquilOH, -C (1-4) alquilNH2, -C (1-4) alquilNHC (1-4) alquil, -C (1-4) alquilN (C (1

4) alquil) 2, -NO2, -NHC (1-4) alquil, , -OC (1-4) alquil, -NH2, u –OH; R4 es –F, -Cl, -OCH3 o pueden tomarse junto con un R3 adyacente para formar un acetal de metilideno, y R5 es –F, -Cl u –OCH3;

y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de la Reivindicación 2, donde: R1 es

o cualquiera de ellas puede estar opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en –F, -Cl, -CF3, -CN, -OH, -OC (1-4) alquil -C (1-4) alquil y -C (1-4) alquilOH; R2 es H,

- C (1-4) alquil o -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH, - NH2, -F o –Cl; R3 es –F, -Cl u -OCH3; y y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de la Reivindicación 3, donde:

R1 es o R2 es H,

, -C (1-4) alquil o -C (1-4) alquil-OH, donde dicho -C (1-4) alquil y dicho -C (1-4) alquil-OH se sustituyen opcionalmente por –OH; R4 es –F, -Cl u -OCH3; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto de la Reivindicación 4, donde: R1 es R2 es H, -C (1-4) alquil, dihidroxipropilo, o R3 es –F; R4 es –F; y R5 es –F; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado del grupo consistente:

y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por CCR2.

11. Un compuesto para su uso en la reivindicación 10, donde el síndrome, trastorno o enfermedad se asocia con expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o es una condición inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo consistente en: trastornos oftalmológicos, uveítis, ateroesclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, rechazo de aloinjerto de órgano, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, infección invasiva por Stephylococcus, inflamación después de cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de la encía, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardiaca crónica, angioestenosis, restenosis, trastorno por reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, y carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago.

13. Un compuesto para su uso como el reivindicado en la reivindicación 12 donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo consistente en: trastornos oftalmológicos, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, asma, asma alérgico y enfermedades periodontales.

14. Un compuesto para su uso como el reivindicado en la reivindicación 12 donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo consistente en: uveítis, conjuntivitis alérgica y enfermedad periodontal seleccionada del grupo consistente en periodonitis, gingivitis y enfermedad de la encía.

15. Un compuesto para su uso como el reivindicado en la reivindicación 12 donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo consistente en: uveítis severa, uveítis recurrente, uveítis crónica, conjuntivitis alérgica, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, asma, asma alérgico, periodonitis, gingivitis o enfermedad de la encía.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos o agentes inmunosupresores, donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo consistente en: uveítis, conjuntivitis alérgica y enfermedad periodontal seleccionada del grupo consistente en periodonitis, gingivitis y enfermedad de la encía.

17. Un compuesto para su uso como el reivindicado en la reivindicación 12 donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es uveítis, incluyendo uveítis severa, recurrente o crónica.

18. Un compuesto para su uso como el reivindicado en la reivindicación 12 donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es uveítis, incluyendo uveítis anterior, uveítis intermedia, uveítis posterior o panuveítis.