Aminotetrahidropiranos como inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV para el tratamiento o prevención de diabetes.

Un compuesto de la fórmula estructural I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que

V está seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula**Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R1;

cada R1 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:halógeno,

ciano,

hidroxi,

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor yalcoxi C1-6, opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor;cada R2 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste enhidrógeno,

halógeno,

ciano,

alcoxi C1-10, en el que el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionadosindependientemente entre flúor e hidroxi,

alquilo C1-10, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionadosindependientemente entre flúor e hidroxi,

alquenilo C2-10, en el que el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionadosindependientemente entre flúor e hidroxi,

(CH2)n-arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionadosindependientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6,en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,

(CH2)n-heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentesseleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,(CH2)n-heterociclilo, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes.

Aminotetrahidropiranos como inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV para el tratamiento o prevención de diabetes Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos aminotetrahidropiranos sustituidos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV ("inhibidores de DPP-4") y que son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicada la enzima dipeptidil peptidasa-IV, tales como diabetes y particularmente diabetes tipo 2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a estos compuestos y composiciones para su uso en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicada la enzima dipeptidil peptidasa-IV.

Antecedentes de la invención Diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia en estado en ayunas o después de la administración de glucosa durante un ensayo oral de tolerancia a glucosa. La hiperglucemia persistente o no controlada está asociada con morbilidad y mortalidad aumentada y prematura. A menudo la homeostasis anormal de la glucosa está saciada tanto directa como indirectamente con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, pacientes con diabetes mellitus tipo 2 están en riesgo especialmente aumentado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo cardiopatía coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión son críticamente importantes en la gestión y tratamiento clínico de la diabetes mellitus.

Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) , los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa. En diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) , los pacientes a manudo tienen niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso elevados en comparación con sujetos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulador de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los tejidos principales sensibles a insulina, que son el músculo, el hígado y los tejidos adiposos, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina no se debe principalmente a una cantidad disminuida de receptores de insulina sino a un defecto posterior a la unión al receptor de insulina que aún no está comprendido. Esta resistencia a la capacidad de respuesta a la insulina provoca una activación insuficiente por parte de la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y una represión inadecuada por parte de la insulina de la lipólisis en tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.

Los tratamientos disponibles para diabetes tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y reducciones en la ingesta de calorías en la dieta mejorarán drásticamente el estado diabético, el cumplimiento con este tratamiento es muy bajo a causa de los estilos de vida sedentarios firmemente arraigados y el exceso de consumo de alimento, especialmente de alimentos que contienen elevadas cantidades de grasas saturadas. El aumento del nivel de insulina en plasma por administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan a las células ! pancreáticas para secretar más insulina, y/o por inyección de insulina cuando las sulfonilureas o la meglitinida se vuelven ineficaces, puede provocar concentraciones de insulina suficientemente elevadas para estimular a los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo, pueden provocarse niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma por la administración de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas o meglitinida) , y puede aparecer un nivel aumentado de resistencia a la insulina debido a los niveles incluso mayores de insulina en plasma. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a insulina provocan cierta corrección de la hiperglucemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y metformina, pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea. La metformina tiene menos efectos secundarios que la fenformina y se prescribe a menudo para el tratamiento de diabetes tipo 2.

Las glitazonas (es decir 5-benciltiazolidina-2, 4-dionas) constituyen una clase adicional de compuestos con potencial para mejorar muchos síntomas de la diabetes tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a insulina en músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de diabetes tipo 2 provocando una corrección parcial o completa de los elevados niveles en plasma de glucosa sin aparición de hipoglucemia. Las glitazonas que están actualmente comercializadas son agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) , principalmente el subtipo PPAR-gamma. En general se cree que el agonismo PPAR-gamma es responsable de la sensibilización mejorada a insulina que se observa con las glitazonas. Agonistas más recientes de PPAR que se están ensayando para el tratamiento de diabetes tipo 2 son agonistas del subtipo alfa, gamma o delta, o una combinación de éstos, y en muchos casos son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son tiazolidinadionas en su estructura) . Ha aparecido graves efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas, tales como troglitazona.

Aún están en investigación procedimientos adicionales para tratar la enfermedad. Nuevos enfoques bioquímicos que se han introducido recientemente o están aún en desarrollo incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) , miméticos de GLP-1 (por ejemplo, exenatida y liraglutida) , antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucoquinasa, y agonistas de GPR-119.

Compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV ("DPP-4") también se han encontrado útiles para el tratamiento de la diabetes, particularmente diabetes tipo 2 [Véase el documento WO 97/40832; documento WO 98/19998; patente de Estados Unidos nº 5.939.560; patente de Estados Unidos nº 6.303.661; patente de Estados Unidos nº 6.699.871; patente de Estados Unidos nº 6.166.063; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996) ; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996) ; D. J. Drucker en Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003) ;

K. Augustyns, y col., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499-510 (2003) ; Ann E. Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004) ; J. J. Holst, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004) ; D. Kim, y col., J. Med. Chem., 48: 141-151 (2005) ;

K. Augustyns, Exp. Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005) ; H. U. Demuth en Biochim. Biophys. Acta, 1751: 3344 (2005) ; y R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005) .

Otras publicaciones de patente que desvelan inhibidores de DPP-4 útiles para el tratamiento de la diabetes son las siguientes: WO 2006/009886 (26 de enero de 2006) ; WO 2006/039325 (13 de abril de 2006) ; WO 2006/058064 (1 de junio de 2006) ; WO 2006/127530 (30 de noviembre de 2006) ; WO 2007/024993 (1 de marzo de 2007) ; WO 2007/070434 (21 de junio de 2007) ; WO 2007/087231 (2 de agosto de 2007) ; WO 07/097931 (30 de agosto de 2007) ; WO 07/126745 (8 de noviembre de 2007) ; WO 07/136603 (29 de noviembre de 2007) ; y WO 08/060488 (22 de mayo de 2008) .

La utilidad de los inhibidores de DPP-4 en el tratamiento de diabetes tipo 2 se basa en el hecho de que DPP-4 in vivo inactiva fácilmente el péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP) . GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de insulina. La inhibición de DPP-4 conduce a una inactivación disminuida de las incretinas, y esto a su vez provoca una eficacia aumentada de las incretinas en la estimulación de la producción de insulina por el páncreas. La inhibición de DPP-4 por lo tanto provoca un nivel aumentado de insulina sérica. De forma ventajosa, como las incretinas se producen por el organismo solamente cuando se consume alimento, no se espera que la inhibición de DPP-4 aumente el nivel de insulina en momento inapropiados, tales como entre comidas, que puede conducir a un niveles excesivamente bajo de azúcar en la sangre (hipoglucemia) . Por lo tanto se espera... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula estructural I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que V está seleccionado entre el grupo que consiste en:

Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes R1; cada R1 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

halógeno,

ciano, hidroxi, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor y alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor;

cada R2 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-10, en el que el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor e hidroxi,

alquilo C1-10, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor e hidroxi, alquenilo C2-10, en el que el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor e hidroxi, (CH2) n-arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, (CH2) n-heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,

(CH2) n-heterociclilo, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, (CH2) n-cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor, (CH2) n-COOH, (CH2) n-COOalquilo C1-6, (CH2) n-NR4R5, (CH2) n-CONR4R5, (CH2) n-OCONR4R5, (CH2) n-SO2NR4R5, (CH2) n-SO2R6, (CH2) n-NR7SO2R6, (CH2) n-NR7CONR4R5, (CH2) n-NR7COR7 y (CH2) n-NR7CO2R6;

en el que cualquier átomo de carbono de metileno individual (CH2) en (CH2) n está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, en el que el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor; cada uno de R3a y R3b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; cada uno de R4 y R5 está seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor e hidroxi y en el que el fenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor;

o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor; cada R6 es independientemente alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor e hidroxilo; R7 es hidrógeno o R6; R8 está seleccionado entre el grupo que consiste en:

- SO2alquilo C1-6, -SO2cicloalquilo C3-6, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo,

en el que el alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor y en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO2H, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en el que el alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; y cada m es independientemente 0, 1 o 2.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que Ar está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.

3. El compuesto de la Reivindicación 2, en la que Ar es 2, 5-difluorofenilo o 2, 4, 5-trifluorofenilo.

4. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R3a y R3b son ambos hidrógeno.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que V está seleccionado entre el grupo que consiste en:

6. El compuesto de la Reivindicación 5, en el que R2 es hidrógeno.

7. El compuesto de la Reivindicación 5, en el que V es

y R2 es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R8 es -SO2alquilo C1-6 o -SO2cicloalquilo C3-6, en el que el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.

9. El compuesto de la Reivindicación 1 de fórmula estructural Ia o Ib que tiene la configuración estereoquímica indicada en los dos átomos de carbono estereogénicos marcada con un *:

10. El compuesto de la Reivindicación 9 de fórmula estructural Ia que tiene la configuración estereoquímica absoluta indicada en los dos átomos de carbono esterogénicos marcada con un *:

11. El compuesto de la Reivindicación 9 de fórmulas estructurales Ic e Id que tiene la configuración esteroquímica 15 indicada en los tres átomos de carbono estereogénicos marcada con un *:

12. El compuesto de la Reivindicación 11 de fórmula estructural Ic que tiene la configuración estereoquímica absoluta indicada en los tres átomos de carbono estereogénicos marcados con un *:

13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el que V está seleccionado entre el grupo que consiste en:

14. El compuesto de la Reivindicación 13, en el que R2 es hidrógeno, y R8 es -SO2alquilo C1-6 o -SO2cicloalquilo C3-6, en el que el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.

15. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que cada R2 está seleccionado independientemente entre el grupo

que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.

16. El compuesto de la Reivindicación 15, en el que cada R2 es hidrógeno.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en terapia.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de resistencia a la insulina, hiperglucemia o diabetes tipo 2.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a la insulina, hiperglucemia o diabetes tipo 2.