4-Aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de cinasas PLK.

Compuestos de fórmula (Ia) o (Ib),**Fórmula**

forma de N-óxido,

sal de adición farmacéuticamente aceptable, amina cuaternaria, estereoisómero, tautómero,mezcla racémica, hidrato o solvato de los mismos, en las que:

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 ó 4;

m es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3;

Y1 representa CH o N,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;

X1 representa -CR5R6-; en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprendehidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;

o X1 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un Het1,

X2 representa un enlace sencillo o -CR7R8-; en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente cada uno delgrupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxilo C1-6 y aril C6-10-alquilo C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

X3 representa un enlace sencillo o -CR9R10-; en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno delgrupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;

o R2 y X3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un Het2.

4. Aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de cinasas PLK

La presente invención se refiere a compuestos de 4-aril-2-anilino-pirimidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad inhibidora de cinasas. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasas tales como proliferaciones celulares aberrantes.

Antecedentes de la invención El objetivo principal de una célula mitótica es segregar equitativamente sus cromosomas y centrosomas entre dos células hijas. La organización cuidadosa de acontecimientos citoesqueléticos y cromosómicos requiere la acción coordinada por miembros de las familias CDK (cinasa dependiente de ciclina) , PLK (cinasa de tipo polo) y cinasa Aurora. El estudio de estas cinasas, sus sustratos y subunidades reguladoras ha atraído una atención considerable en los últimos años, en parte debido a que todas son dianas candidatas para la terapia contra el cáncer.

Durante la mitosis, se produce una reorganización espectacular del citoesqueleto que construye un huso de microtúbulos bipolar que garantiza la segregación apropiada de cromosomas y requiere que se produzcan varios acontecimientos del ciclo celular coordinados con precisión. Considerando la complejidad de la mitosis, no es sorprendente que existan muchos defectos mitóticos que pueden llevar a la formación de células hijas aneuploides, es decir células que poseen un contenido alterado de ADN. Para impedir la aparición de tales células aneuploides, la célula entrará en catástrofe mitótica, es decir un tipo de muerte celular. Las células que no logran ejecutar la catástrofe mitótica en respuesta al fallo mitótico es probable que se dividan de manera asimétrica, con la consiguiente generación de células aneuploides.

La mayoría de los tumores se desarrollan de manera (oligo) clonal y estocástica a través de un proceso de múltiples etapas. Por consiguiente, una hipótesis es que uno de los mecanismos que contribuyen a la oncogénesis consiste en “catástrofe citogenética”, es decir no lograr activar la catástrofe mitótica en respuesta al fallo mitótico (Castedo, M., et al., Oncogene (2004) 23, 2825-2837) . En estas circunstancias la aneuploidización podría resultar de la división asimétrica de células poliploides, generadas a partir de una fusión celular ilícita. La poliploidía se observa frecuentemente en neoplasia y constituye un factor pronóstico negativo, mientras que la aneuploidía es casi una característica general del cáncer.

Tal como ya se mencionó anteriormente, las redes de cinasas que regulan los acontecimientos mitóticos son todas dianas candidatas para la terapia contra el cáncer. Por ejemplo, la Aurora A es una serina/treonina cinasa oncogénica que desempeña un papel en la separación del centrosoma y en la formación del huso mitótico bipolar. La Aurora B se requiere para el alineamiento de los cromosomas, la bi-orientación del cinetocoro-microtúbulo, la activación del punto de control del ensamblaje del huso y la citocinesis. Tanto la Aurora A como la B están reguladas por incremento en diversos cánceres, la Aurora A está amplificada comúnmente en melanoma y cánceres de mama,

colon, páncreas, ovarios, vejiga, hígado y estómago. La Aurora B está frecuentemente aumentada en tumores tales como cáncer colorrectal y gliomas de alto grado, y la sobreexpresión de la Aurora B en células CHO da como resultado un aumento de la invasividad, lo que sugiere un papel de la Aurora B en la tumorigénesis (Carvajal, R.D. et al., Clin. Cancer Res. (2006) 12 (23) , 6869-6875) .

Otro miembro de las cinasas implicado en la mitosis celular, son las cinasas dependientes de ciclina CDK que están en el centro de la maquinaria que dirige la división celular. Por ejemplo, está bien establecido que CDK1 interacciona con ciclina B1 para formar un heterodímero activo, el “factor promotor de la mitosis”. El factor promotor de la mitosis induce la mitosis fosforilando y activando enzimas que regulan la condensación de la cromatina, la ruptura de la membrana nuclear, la reorganización de los microtúbulos específica de la mitosis y el citoesqueleto de actina 50 permitiendo el rodeo mitótico de la célula. La entrada en mitosis aberrante puede dar como resultado catástrofe citogénica tal como se observa en muchas células tumorales. Esto requiere la activación de CDK1, y actualmente se supone que la entrada prematura del complejo de CDK1/ciclina B1 activo en el núcleo es suficiente para provocar la condensación de cromatina prematura que puede dar como resultado la aneuploidización (Castedo M. et al., citado anteriormente) . También se ha establecido que CDK4 es importante para la progresión de la fase G1 del ciclo 55 celular. La actividad de esta cinasa está restringida a la fase G1-S, que se controla mediante las subunidades reguladoras de ciclinas tipo D y el inhibidor de CDK p16 (INK4a) . Esta cinasa mostró ser responsable de la fosforilación del producto del gen de retinoblastoma (Rb) . Se encontró que defectos en la ruta de p16/CDK4:ciclina D/Rb llevaban a formación de tumor. También se ha observado la alteración genética o sobreexpresión de CDK4 en diversos tipos de células tumorales. Esta creciente cantidad de pruebas proporciona un vínculo entre el desarrollo de 60 tumores y las malas funciones relacionadas con CDK y llevan a una intensa búsqueda de inhibidores de la familia de CDK como un enfoque para la terapia contra el cáncer.

Otros miembros de las cinasas implicados en la mitosis celular son cinasas de tipo polo (PLK) . PLK son enzimas clave que controlan la entrada en mitosis de células en proliferación y regulan muchos aspectos de la mitosis (Barr, 65 F. A. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 429-441) . Hasta la fecha se han identificado cuatro PLK distintas en mamíferos. Mientras que PLK1, PLK2 y PLK3 se expresan en todos los tejidos y son estructuralmente homólogas porque comprenden el dominio de cinasa catalítica en el extremo N terminal y dos cajas polo, PLK 4 se diferencia no sólo en su estructura, en comparación con las otras PLK sólo tiene una caja polo, sino también en la distribución de ARNm de PLK4 en adultos que está restringida a determinados tejidos tales como testículos y timo (Karn, T. et al., Oncol. Rep. 1997, 4, 505-510; Fode, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 6388-6392) . Dado el papel establecido de PLK como reguladoras mitóticas, se han considerado dianas de cáncer mitóticas validadas durante varios años. Por ejemplo, PLK1 cuando se fusionó a un péptido de Antennapedia y se internalizó eficazmente en células provocó una inhibición de la proliferación de células cancerosas (Yuan, J., et al., Cancer Res. 62, 2002, 4186-4190) , mientras que la regulación por disminución de PLK1 por antisentido indujo la inhibición del crecimiento de células cancerosas (Spankuch-Schmitt, B., et al., Oncogene 21, 2002, 3162-3171) . Recientemente se ha encontrado que PLK2 es un gen diana de p53 novedoso y el silenciamiento de ARNi de PLK2 lleva a la catástrofe mitótica en células expuestas a taxol (Burns, TF., et al., Mol Cell Biol. 23, 2003, 5556-5571) . Para PLK3 se encontró que induce la parada del ciclo celular y la apoptosis a través de la perturbación de la estructura de microtúbulos (Wang, Q., et al., Mol Cell Biol. 22, 2002, 3450-3459) y se mostró que PLK4 estaba reprimido transcripcionalmente por p53 e induce la apoptosis tras el silenciamiento de ARNi (Li, J., et al., Neoplasia 7, 2005, 312-323) . También se encontró que se requería PLK4 para la duplicación del centriolo y el desarrollo de flagelos. La ausencia de centriolos, y por tanto de cuerpos basales, compromete las divisiones meióticas y la formación de axonemas del espermatozoide (Bettencourt-Dias M., et al., Current Biology 15, 2005, 2199-2207) . Por tanto se confirma que la selección como diana de PLK con agentes convencionales puede ser una estrategia contra el cáncer válida y eficaz. La implicación de PLK4 en el desarrollo de flagelos también implica un posible uso de antagonistas de PLK4 como anticonceptivos masculinos.

También se ha revelado la glucógeno sintasa cinasa (GSK) -3 como una diana terapéutica atractiva para el tratamiento del cáncer. GSK-3D es un regulador crítico de la actividad nuclear del factor nuclear (NF) DB, lo que sugiere que la inhibición de GSK-3D podría ser eficaz en el tratamiento de una amplia variedad de tumores con NFDB activo de manera constitutiva.

Se han descrito determinados compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora de cinasas. El documento WO 2004/078682 da a conocer compuestos cíclicos, composiciones farmacéuticas que comprende tales compuestos cíclicos y métodos de uso de tales compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) ,

forma de N-óxido, sal de adición farmacéuticamente aceptable, amina cuaternaria, estereoisómero, tautómero, mezcla racémica, hidrato o solvato de los mismos, en las que:

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 ó 4;

m es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3;

Y1 representa CH o N,

R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;

X1 representa -CR5R6-; en el que R5 y R6 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;

o X1 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un Het1,

X2 representa un enlace sencillo o -CR7R8-; en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxilo C1-6 y aril C6-10-alquilo C1-6;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

X3 representa un enlace sencillo o -CR9R10-; en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;

o R2 y X3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un Het2,

X4 representa un enlace sencillo; -alquilen C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14-alquilen C1-6- o -alquilen C1-6-O-; en el que cada -alquilen C1-6- en cualquiera de -alquilen C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14-alquilen C1-6- o -alquilen C1-6-O- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno del grupo que comprende hidroxilo, alquilo C1-6 y arilo C6-10; en el que R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; y en el que la parte izquierda del -alquilen C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14alquilen C1-6- o -alquilen C1-6-O- está unida al NR2, y en el que la parte derecha de los mismos está unida al anillo R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-6, amino, aminocarbonilo, aminoalquilo C1-6, Het3, Het3-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3carbonilo, Het3carbonilo, alquil C1-6-Het3-alquilo C1-6, Het3aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilamino C3-6-alquilo C1-6,

Het3aminocarbonilo, cicloalquilamino C3-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3aminocarbonilo, alquilamino C1-6, alquilamino C16-alquilamino C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-carbonilo y aril C6-10-alquilamino C1-6; estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno del grupo que comprende alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6, Het3, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquilamino C1-6 y alcoxilo C1-6;

o dos R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de dioxolino;

R4 es hidrógeno; halo; ciano; o se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halo o hidroxilo; cicloalquilo C3-6;

alquiloxilo C1-6; cicloalquiloxilo C3-6 y Het4;

Het1 y Het2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, estando dicho Het1 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de hidroxilo, alcoxilo C1-4, halo, ciano, amino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4; y

Het3 y Het4 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidro-piranilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

n es un número entero seleccionado de 1 ó 2; y

m es un número entero seleccionado de 1 ó 2; 15 e Y1, R1; X1; X2; R2; X3; X4; R3 y R4 tienen el mismo significado que el definido en la reivindicación 1.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y1 representa CH y n, m, R1; X1; X2; R2;

X3; X4; R3 y R4 tienen el mismo significado que el definido en la reivindicación 1 ó 2. 20

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y1 representa N y n, m, R1; X1; X2; R2; X3; X4; R3 y R4 tienen el mismo significado que el definido en la reivindicación 1 ó 2.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Het1 y Het2 se seleccionan

independientemente cada uno del grupo que comprende piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con uno o si es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo C1-4, halo, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o hidroxi-alquilo C1-4; e Y1, n, m, R1; X1; X2; R2; X1; X4; R3 y R4 tienen el mismo significado que el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene una de las fórmulas estructurales (II) , (III) , (IV) o (V) ,

en las que: s es un número entero seleccionado de 1 ó 2; R12 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-4, halo, ciano, amino, alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, polihalo

alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4;

X5, X6, X7 y X8 se seleccionan independientemente cada uno de un enlace sencillo o -alquilen C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14-alquilen C1-6- o -alquilen C1-6-O-; en los que cada -alquilen C1-6- en cualquiera de -alquilen 5 C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14-alquilen C1-6- o -alquilen C1-6-O- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno del grupo que comprende hidroxilo, alquilo C16, arilo C6-10; en los que R14 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno o alquilo C1-6; y en los que la parte izquierda del -alquilen C1-6-; -alquilen C1-6-NR14-; -alquilen C1-6-NR14-alquilen C1-6-o -alquilen C1-6-O- está unida al

NR2 y en los que la parte derecha de los mismos está unida al anillo 10

o N-R2 y CHR10 forman juntos un Het2, seleccionándose el Het2 de piperidinilo o pirrolidinilo, y

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, Y1, n y m tienen el mismo significado que el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 15

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una de las fórmulas estructurales (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) , (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) , (XV) , (XVI) , (XVII) ,

a es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3; 5 b es un número entero seleccionado de 0 ó 1; R13 y R15 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que comprende hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o arilo C6-10; y 10 en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R12, R14, Y1, s, n y m tienen el mismo significado que el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que tiene una de las fórmulas estructurales (XVIII) , (XIX) , (XX) , (XXI) , (XXII) , (XXIII) , (XXIV) , (XXV) , (XXVI) , (XXVII) , (XXVIII) , (XXIX) , (XXX) , (XXXI) , 15

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R12, R13, R14, R15, Y1, a, b, s, n y m tienen el mismo significado que el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-6, amino, aminocarbonilo, aminoalquilo C1-6, Het3, Het3-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3carbonilo, Het3carbonilo, alquil C1-6-Het3-alquilo C1-6, Het3aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilamino C3-6-alquilo C1-6, Het3aminocarbonilo, cicloalquilamino C3-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3aminocarbonilo, alquilamino C1-6, alquilamino C16-alquilamino C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-carbonilo y aril C6-10-alquilamino C1-6; estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno del grupo que comprende alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6, Het3, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilo C6-10, alquilamino C1-6 y alcoxilo C1-6;

o dos R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de dioxolino;

R4 es hidrógeno; halo; o se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos

o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halo o hidroxilo y alquiloxilo C1-6; y Het3 se selecciona del grupo que comprende morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidro-piranilo.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que:

R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o se selecciona del grupo que comprende Het3, Het3-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3carbonilo, Het3carbonilo, alquil C1-6-Het3-alquilo C1-6, Het3aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilamino C3-6-alquilo C1-6, Het3aminocarbonilo, cicloalquilamino C3-6-carbonilo, alquil C1-6-Het3aminocarbonilo, alquilamino C1-6, alquilamino C1-6-alquilamino C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-alquilamino C1-6-carbonilo y aril C6-10alquilamino C1-6; estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-6;

o dos R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo de dioxolino; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; y Het3 se selecciona del grupo que comprende morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidro-piranilo.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

14. Compuesto según la reivindicación 13, para su uso en la prevención o el tratamiento de cáncer, artritis reumatoide, reestenosis y aterosclerosis.

15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer gastrointestinal; carcinomas papilares, cánceres de células escamosas de la cabeza y del cuello, cánceres esofágicos y leucemias de división celular rápida.

16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer, trastorno bipolar, diabetes, enfermedad de Alzheimer, leucopenia, FTDP-17, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann Pick tipo C, demencia, síndrome de Down, distrofia miotónica, complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, demencia relacionada con el SIDA, parkinsonismo posencefalítico, enfermedades priónicas con ovillos, panencefalitis esclerosante subaguda, degeneración del lóbulo frontal (DLF) , argirofilia granulosa, panencefalitis esclerotizante subaguda (SSPE) , enfermedades inflamatorias, depresión, trastornos dermatológicos, neuroprotección, esquizofrenia o dolor.