1,2,4-Triazoles trisustituidos como moduladores de receptores nicotínicos de acetilcolina.

Compuesto según la fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que:

R1 es fenilo no sustituido; benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C1-3,alquiloxilo C1-3, alquiloxi C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquilamino C3-6,(cicloalquil C3-6)-alquilo C1-3, (cicloalquil C3-6)-alquiloxilo C1-3 y (cicloalquil C3-6)-alquilamino C1-3;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3 o trifluorometoxilo;

R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo;

R4 es hidrógeno o halógeno;

R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2-O-;

Alk es alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 lineal o ramificado;

R5 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo C1-3, halógeno, R6R7N-C(≥O)- o R8-O-C(≥O)-;

R6 es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-3;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-3; o

R6 y R7 forman pirrolidinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo;

R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

1, 2, 4-Triazoles trisustituidos como moduladores de receptores nicotínicos de acetilcolina La presente invención se refiere a derivados de 1-aril-3-anilina-5-alquil-1, 2, 4-triazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. La invención se refiere particularmente a potentes moduladores alostéricos positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina, teniendo tales moduladores alostéricos positivos la capacidad para aumentar la eficacia de agonistas de receptores nicotínicos.

Técnica anterior antecedente El documento EP 1044970 describe 3-alquilamino-1, 2, 4-triazoles como ligandos de receptores del neuropéptido Y.

El artículo de Makara G.M., et al. (Organic Letters (2002) vol. 4 (10) ; 1751-1754) describe la síntesis en fase sólida de 3-alquilamino-1, 2, 4-triazoles y ejemplifica la síntesis insatisfactoria de N- (4-metoxifenil) -1-metil-5 (4-metilfenil) -1H1, 2, 4-triazol-3-amina [n.º CAS: 433710-55-5] y no dice nada sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de este compuesto, en particular sobre su uso como modulador alostérico positivo del receptor nicotínico α7 de acetilcolina.

Chen Chen et al., en Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) 3165-3168 describe la síntesis de 1-alquil3-amino-5-aril-1H-[1, 2, 4]triazoles, en particular N- (2-metoxifenil) -1-metil-5- (2, 4-diclorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, y su uso como antagonista del factor liberador de corticotropina 1 (CRF1) .

El documento WO 2001/44207 da a conocer compuestos similares que tienen afinidad por los receptores de CRF. El

documento WO 2007/118903 da a conocer 3-anilina-5-aril-1, 2, 4 triazoles como moduladores positivos de receptores nicotínicos de acetilcolina útiles para tratar trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos.

Antecedentes de la invención Los receptores colinérgicos se unen normalmente al neurotransmisor endógeno acetilcolina (ACh) , desencadenando de ese modo la apertura de canales iónicos. Los receptores de ACh en el sistema nervioso central de mamíferos pueden dividirse en los subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) basándose en las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos regulados por ligandos que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia de genes de subunidades de nAChR se han dividido en dos grupos basándose en sus secuencias de aminoácidos; un grupo que contiene las denominadas subunidades 0, y un segundo grupo que contiene subunidades α. Se ha mostrado que tres clases de subunidades α, α7, α8 y α9, forman receptores funcionales cuando se expresan solas y por tanto se supone que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.

Se ha desarrollado un modelo de estado de transición alostérico del nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado “desensibilizado”, un procedimiento mediante el cual los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-) -nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado.

Se han implicado cambios de la actividad de receptores nicotínicos en varias enfermedades. Algunas de éstas, por ejemplo miastenia grave y epilepsia nocturna del lóbulo frontal autosómica dominante (ENLFAD) se asocian con reducciones en la actividad de la transmisión nicotínica debido o bien a una disminución en el número de receptores o bien al aumento de la desensibilización.

También se ha planteado como hipótesis que reducciones en los receptores nicotínicos median en déficits cognitivos observados en enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

Los efectos de la nicotina del tabaco también están mediados por receptores nicotínicos y puesto que el efecto de la 55 nicotina es el de estabilizar receptores en un estado desensibilizado, un aumento de la actividad de los receptores nicotínicos puede reducir las ganas de fumar.

Se han sugerido compuestos que se unen a los nAChR para el tratamiento de una gama de trastornos que implican una reducción de la función colinérgica tal como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida 60 de memoria. Se espera que la modulación de la actividad de receptores nicotínicos α7 sea beneficiosa en varias enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, traumatismo cerebral u otros trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en los que exista pérdida de sinapsis colinérgicas, incluyendo jet lag, tabaquismo,

dolor.

Sin embargo, el tratamiento con agonistas de receptores nicotínicos que actúan en el mismo sitio que ACh es problemático porque la ACh no sólo activa, sino que también bloquea la actividad de receptores a través de procesos que incluyen desensibilización y bloqueo no competitivo. Además, la activación prologada parece inducir una inactivación de larga duración. Por tanto, puede esperarse que los agonistas de ACh reduzcan la actividad así

como que la potencien.

En general, en los receptores nicotínicos, y cabe destacar en el receptor nicotínico α7, la desensibilización limita la duración de la acción de un agonista aplicado.

Descripción de la invención Se ha encontrado sorprendentemente que determinados derivados de triazol novedosos pueden aumentar la eficacia de agonistas en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) . Es probable que los compuestos que tienen este tipo de acción (denominados a continuación en el presente documento “moduladores alostéricos positivos”) sean útiles para el tratamiento de estados asociados con reducciones en la transmisión nicotínica. En una práctica terapéutica, tales compuestos podrían restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar al perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan una inactivación a largo plazo de receptores como puede suceder con una aplicación prolongada de agonistas.

Los moduladores positivos de nAChR de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, enfermedades o estados inflamatorios en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

La presente invención se refiere a derivados de 1- (aril) -3-anilina-5-alquil-1, 2, 4-triazol que tienen propiedades como moduladores alostéricos positivos, en particular aumentando la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico α7. La invención se refiere además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se refiere al uso de estos derivados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, o enfermedades o estados inflamatorios en los que es beneficiosa la modulación del receptor nicotínico α7.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos de la técnica anterior y farmacológicamente por su actividad potenciada como moduladores alostéricos positivos del receptor nicotínico α7 de acetilcolina.

La presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que:

R1 es fenilo no sustituido; benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, alquiloxi C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-3, (cicloalquil C3-6) -alquiloxilo C1-3 y (cicloalquil C3-6) -alquilamino C1-3;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3 o trifluorometoxilo;

R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo;

R4 es hidrógeno o halógeno;

R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2-O-;

Alk es alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 lineal o ramificado; 55 R5 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo C1-3, halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: R1 es fenilo no sustituido; benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con 1, 10 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo C1-3,

alquiloxilo C1-3, alquiloxi C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-3, (cicloalquil C3-6) -alquiloxilo C1-3 y (cicloalquil C3-6) -alquilamino C1-3; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3 o trifluorometoxilo;

R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o halógeno; 20 R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2-O-; Alk es alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 lineal o ramificado; R5 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo C1-3, halógeno, R6R7N-C (=O) - o R8-O-C (=O) -; 25 R6 es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-3; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3; o 30 R6 y R7 forman pirrolidinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo. 35

2. Compuesto según la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que: R1 es fenilo no sustituido; benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometoxilo, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3,

alquiloxi C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, (cicloalquil C36) -alquilo C1-3, (cicloalquil C3-6) -alquiloxilo C1-3 y (cicloalquil C3-6) -alquilamino C1-3; R2 es halógeno, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3 o trifluorometoxilo;

R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2-O-;

Alk es alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 lineal o ramificado; R5 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo C1-3, halógeno, R6R7N-C (=O) - o R8-O-C (=O) -; 55 R6 es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-3; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3; o R6 y R7 forman pirrolidinilo o piperidinilo cada uno opcionalmente sustituido con hidroxilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que: R1 es fenilo no sustituido; benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o fenilo o piridinilo sustituido con 1

ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometoxilo, alquilo C1-3, alquiloxilo C1-3, alquiloxi C1-3-alquilo C1-3 y alquilamino C1-3; R2 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxilo o trifluorometoxilo; R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2-O- en la posición 3, 4; Alk es alcanodiilo C1-6 o alquenodiilo C2-6 lineal o ramificado; R5 es hidrógeno, hidroxilo, alquiloxilo C1-3, halógeno, R6R7N-C (=O) - o R8-O-C (=O) -; R6 es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-3; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3; o R6 y R7 forman pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

4. Compuesto según la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que: R1

es benzodioxan-6-ilo no sustituido; piridinilo no sustituido; o piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo, etilo, metoximetilo y etilamino; R2 es hidrógeno, halógeno, metilo, metoxilo o trifluorometoxilo; R3 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o halógeno; R2 y R3 pueden formar un radical -OCF2O- en la posición 3, 4; Alk es alcanodiilo C1-6 lineal o ramificado; R5 es hidroxilo o R6R7N-C (=O) -; R6 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o (ciclopropil) metilo; R7 es hidrógeno o metilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

- (alfaS) -alfa-etil-3-[[3-metoxi-5- (trifluorometil) fenil]amino]-1- (2-metil-4-piridinil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- 3-[ (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -N-etil-1H-1, 2, 4-triazol-5-acetamida;

- N-ciclopropil-3-[ (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-acetamida;

- (alfaS) -alfa-etil-1- (2-metil-4-piridinil) -3-[ (2, 3, 4-trifluorofenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -alfa-etil-3-[ (2, 3, 4-trifluorofenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -alfa-metil-3-[ (2, 3, 4-trifluorofenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- 3-[ (3, 4-difluorofenil) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -N-etil-1H-1, 2, 4-triazol-5-acetamida;

- N-ciclopropil-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -3-[[3- (trifluorometoxi) fenil]amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-acetamida;

- 3-[ (3-cloro-2-fluorofenil) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -N-etil-1H-1, 2, 4-triazol-5-acetamida;

- (alfaS) -1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -alfa-etil-3-[ (3, 4, 5-trifluorofenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -alfa-etil-1- (2-metil-4-piridinil) -3-[ (3, 4, 5-trifluorofenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -alfa-etil-3-[ (3-fluoro-5-metoxifenil) amino]-1- (2-metil-4-piridinil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -alfa-etil-3-[ (3-fluoro-5-metoxifenil) amino]-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- (alfaS) -3-[ (3-cloro-5-metoxifenil) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -alfa-etil-1H-1, 2, 4-triazol-5-etanol;

- 3-[ (3, 4-difluorofenil) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -N, N-dimetil-1H-1, 2, 4-triazol-5-propanamida; y

- 3-[ (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) amino]-1- (2, 6-dimetil-4-piridinil) -N, N-dimetil-1H-1, 2, 4-triazol-5-propanamida; y las sales de adición de ácidos y los solvatos de los mismos.

6. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades de deterioro intelectual, o enfermedades o trastornos inflamatorios, en el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 7, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Producto que comprende:

(a) un compuesto según la fórmula (I) , y

(b) un agonista de receptores nicotínicos α7 seleccionado de:

- monoclorhidrato de éster 4-bromofenílico del ácido 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A) ,

- (-) -espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3, 5’-oxazolidin]-2’-ona,

- diclorhidrato de 3-[ (2, 4-dimetoxi) benciliden]-anabaseína (GTS-21) ,

- [clorhidrato de N-