Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo,

en la que n es 2, y en la que:

R1 en cada carbono del grupo -(CHR1)n- se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1- 6 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,

estando cualquiera de los citados mono- o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo 1-6 sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

s es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo;

R2 se selecciona de:

hidrógeno, halo, ciano, amino;

polihaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, alquil C1-6-tio ariltio, heteroariltio, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, cicloalquiloxi C3-7-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, cicloalquil C3-7-carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6- carbonilaminoalquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo y mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilalquilo C1-6, estando cualquiera de los citados grupos sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo y alquil C1- 6-carboniloxi;

Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, en particular moduladores de la interacción MDM2-proteasoma. Además, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de los inhibidores divulgados y composiciones y procedimientos de uso de los mismos, por ejemplo como medicamento.

p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña una función fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención del crecimiento celular/apoptosis. En condiciones normales, la semivida de p53 es muy corta y por consiguiente el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta al deterioro del ADN celular o al estrés celular (por ejemplo, activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia) , los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de cierto número de genes que lleva a las células a detener el crecimiento celular o a los procesos de apoptosis. Así pues, una función importante de p53 es prevenir la proliferación incontrolada de las células deterioradas y de este modo proteger al organismo contra el desarrollo del cáncer.

MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. El mismo forma un bucle autorregulador negativo por fijación al dominio de transactivación amino-terminal de p53 y por consiguiente MDM2 inhibe a la vez la capacidad de p53 para activar la transcripción y dirige p53 a la degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de los bajos niveles de p53. Sin embargo, en los tumores con p53 de tipo salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede aumentarse antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. También se requieren otras actividades de MDM2 para la degradación de p53, como se pone de manifiesto por la acumulación de p53 ubiquitinada cuando se anula la fosforilación en el dominio central de HDM2 (Blattner et al., Hypophosphor y lation of Mdm2 augments p53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182) . La asociación de HDM2 con diferentes subunidades del proteasoma 26S tales como S4, S5a, S6a y S6b (3rd Mdm2 workshop, Sept. 2005 en Constanza, Alemania) pueden desempeñar una función clave en este proceso. Así, las concentraciones de p53 también pueden aumentar modulando la interacción MDM2-proteasoma. Esto dará como resultado el restablecimiento de los efectos proapoptóticos y antiproliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales. Los antagonistas de MDM2 podrían incluso presentar efectos antiproliferativos en células tumorales que estén desprovistas de p53 funcional.

Esto coloca a la proteína HDM2 como una atractiva diana para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer.

MDM2 es un proto-oncogén celular. La sobreexpresión de MDM2 ha sido observada en una serie de cánceres. MDM2 se sobreexpresa en una diversidad de tumores debido a la amplificación génica o a transcripción o traducción incrementadas. El mecanismo por el cual la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está relacionado al menos en parte con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células son incapaces de responder al deterioro del ADN o al estrés celular aumentando los niveles de p53, conduciendo a la detención del crecimiento celular y/o la apoptosis. Así pues, después del deterioro del ADN y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar 45 proliferando y asumen un fenotipo tumorígeno. En estas condiciones, la ruptura entre la interacción de p53 y MDM2 podría liberar la p53 y permitir así el funcionamiento de las señales normales de detención del crecimiento y/o de la apoptosis.

MDM2 puede tener también funciones separadas además de la inhibición de p53. El número de sustratos de MDM2 crece de forma rápida. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una semejanza notable con el dominio de p53 de fijación de MDM2. Dado que las interacciones de MDM2 con p53 y E2F1 están localizadas en el mismo sitio de fijación en MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p53 no sólo activen la p53 celular, sino que 55 además modulen las actividades de E2F1, que están comúnmente sin regular en las células tumorales. Otros ejemplos clave de sustratos de MDM2 incluyen p63, p73, p21waf1.cip1 .

Asimismo, la eficacia terapéutica de los agentes que deterioran el ADN utilizados actualmente (quimioterapia y radioterapia) , puede estar limitada por la regulación negativa de p53 por MDM2. Así, si se interrumpe la inhibición de p53 por retroalimentación de MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes restableciendo la función de p53 de tipo salvaje que conduce a apoptosis y/o inversión de la resistencia a los fármacos asociada con p53. Se demostró que la combinación de los tratamientos de inhibición de MDM2 y deterioro del ADN in vivo conduce a efectos antitumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691694, 2000) .

65 Así pues, la ruptura de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo salvaje, podría presentar incluso efectos antiproliferativos en células tumorales que estén desprovistas de p53 funcional y por consiguiente puedan sensibilizar las células tumorígenas para la quimioterapia y la radioterapia.

Antecedentes de la invención Los documentos WO 2006/032631, WO 2007/107545 y WO 2007/107543 divulgan inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, útiles inter alia en el tratamiento de tumores y en la potenciación de la eficacia de la quimioterapia y radioterapia.

Los compuestos de la presente invención se diferencian estructuralmente de los compuestos de los documentos WO 2006/032631, WO 2007/107545 y WO 2007/107543 porque comprenden un anillo que contiene N condensado con un anillo fenilo central y en el que el N está unido a un biciclo.

De forma inesperada, esta modificación estructural sustancial proporciona nuevos compuestos que mantienen o incluso pueden mostrar una actividad inhibidora mejorada o propiedades útiles mejoradas. Por ello, la invención proporciona una serie útil adicional de pequeñas moléculas eficaces y potentes que inhiben las interacciones entre MDM2 y p53.

20 Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos y composiciones para, y procedimientos para la inhibición de las interacciones entre MDM2 y p53 para el tratamiento de enfermedad proliferativa, incluyendo tumores y cáncer. Adicionalmente, los compuestos y composiciones de la invención son útiles en la potenciación de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

Por consiguiente, en un aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

º ººººººº º

ºººººº

º ºººººº º

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que n es 2, y en la que:

R1 en cada carbono del grupo - (CHR1) n- se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1

6 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, estando cualquiera de los citados mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo 1-6 sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

s es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo;

45 R2 se selecciona de:

hidrógeno, halo, ciano, amino;

polihaloalquilo C1-6;

50 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, morfolinilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que n es 2, y en la que:

R1 en cada carbono del grupo - (CHR1) n- se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, halo, hidroxi, 10 amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C16 y cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, estando cualquiera de los citados mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo 1-6 sustituido de forma opcional e independiente con uno 15 o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

s es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 y se sobreentiende entonces un enlace directo; 20 R2 se selecciona de:

hidrógeno, halo, ciano, amino;

polihaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, alquil C1-6-tio ariltio, heteroariltio, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, 30 cicloalquiloxi C3-7-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, cicloalquil C3-7-carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, mono-o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilo y mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilalquilo C1-6, estando cualquiera de los citados grupos sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo y alquil C16-carboniloxi;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6; arilo; heteroarilo; cicloalquilo C3-7; alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado de 40 hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

X es NR6, S o O;

es -CR7=CR8-y entonces la línea de puntos es un enlace, -CR7R9-CR8R10-, -C (=O) -CR8R10-.

45. CR7R9-C (=O) -, donde R7, R8, R9 o R10 se seleccionan cada uno de forma independiente de:

hidrógeno, halo, hidroxi, ciano;

50 polihaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, ariloxi, heteroariloxi, alquil C1-6-tio ariltio, heteroariltio, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, 55 alquiloxi C1-6-carbonilo, cicloalquiloxi C3-7-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, cicloalquil C3-7-carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-carbonilaminoalquilo C1-6, mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilo y mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilalquilo C1-6, estando cualquiera de los citados grupos sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo y alquil C16-carboniloxi;

o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente seleccionado de - (CH2) 2-O- (CH2) 2, - (CH2) 2-S- (CH2) 2-y - (CH2) 2-NR21- (CH2) 2-, donde R21 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxi-alquilo C1-6;

o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente - (CH2) m-, siendo m 2, 3, 4, 5 o 6;

- D-es -O-, -CH2-o -NR20-, donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-6;

es -CR19=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, donde R19 es hidrógeno;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi, amino, alquenilo C2-6 o alquiloxi C1-6, o R4 y R5 juntos forman un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo o alquiloxi C1-6-carbonilo; Z es un radical seleccionado de:

en los que:

R11 o R12 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, hidroxi, e hidroxialquilo C1-6

arilo es fenilo o naftalenilo;

cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C1-6 y alquiloxi C1-6; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi;

heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;

cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihaloalquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; y 45 cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

una forma N-óxido del mismo, una sal de adición del mismo o un solvato del mismo.

50 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 en cada carbono del grupo - (CHR1) n- se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C16, y cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, 55 estando cualquiera de los citados mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, heteroarilo, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C16, heteroaril-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo 1-6 sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona de:

hidrógeno, halo, ciano, amino;

polihaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, alquil C1-6-tio ariltio, heteroariltio, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, cicloalquiloxi C3-7-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, cicloalquil C3-7-carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, mono-o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilo y mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilalquilo C1-6, estando cualquiera de los citados grupos sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo y alquil C16-carboniloxi;

X es NR6;

es -CR7=CR8-y entonces la línea de puntos es un enlace, -CR7R9-CR8R10-, -C (=O) -CR8R10-o

- CR7R9-C (=O) -, donde R7, R8, R9 o R10 se seleccionan cada uno de forma independiente de:

hidrógeno, halo, hidroxi, ciano;

polihaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, ariloxi, heteroariloxi, alquil C1-6-tio ariltio, heteroariltio, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, cicloalquiloxi C3-7-carbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, cicloalquil C3-7-carboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-carbonilaminoalquilo C1-6, mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilo y mono- o di (alquil C1-6) aminocarbonilalquilo C1-6, estando cualquiera de los citados grupos sustituido de forma opcional e independiente con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo y alquil C16-carboniloxi;

o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente seleccionado de - (CH2) 2-O- (CH2) 2y - (CH2) 2-NR21- (CH2) 2-donde R21 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxi-alquilo C1-6;

o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente seleccionado de - (CH2) m-, siendo m 2, 3, 4, 5 o 6;

- D-es -O-o -NR20-, donde R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi, amino, o alquiloxi C1-6, o R4 y R5 juntos forman un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo o alquiloxi C1-6-carbonilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que:

R1 en cada carbono del grupo - (CHR1) n- se selecciona cada uno de forma independiente de hidrógeno, hidroxi, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6 y heteroarilalquilo C1-6; cuando uno cualquiera de los sustituyentes R1 en el grupo - (CHR1) n- es diferente de hidrógeno, el resto de sustituyentes R1 en el grupo - (CHR1) n- son cada uno hidrógeno; s es 0; t es 0 o 1;

R2

se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, amino, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilalquiloxi C1-6, heteroarilalquiloxi C1-6, alquil C1-6-tio ariltio, alquil C1-6-carbonilo, hidroxialquil C1-6-carbonilo, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carboniloxi, alquil C1-6-carbonilamino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;

- D-es -O-o -NR20-, donde R20 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;

es -CR19=C< donde R19 es hidrógeno;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, ciano, cianoalquilo C1-6, hidroxi, amino, o alquiloxi C1-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-6, arilo y arilalquilo C1-6.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: n es 2; cada R1 es hidrógeno; s es 0; t es 0; R2 se selecciona de hidrógeno halo, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquil C1

6. carbonilamino y morfolinilo; R3 es hidrógeno; -D-es -O-;

es -CH=C<; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; R6 es hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es NR6.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que t es 0; s es 0; n es 2; X es NR6, S o O; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo

C1-6 o alquiloxi C1-6; R6 es hidrógeno;

es -CR19=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, donde R19 es hidrógeno; D es -O-, -CH2- o -NR20- donde R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; Z es un radical de fórmula (a-2) o (a4) ; R11 y R12 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, hidroxilo e hidroxialquilo C1-6.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que D es -O-.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:

es -CR7=CR8-, -CR7R9-CR8R10-, -C (=O) -CR8R10-o -CR7R9-C (=O) -, y R7, R8, R9 o R10 se seleccionan cada uno de forma independiente de:

hidrógeno, halo, hidroxi;

perhaloalquilo C1-6;

alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, aril-alquiloxi C1-6, heteroarilalquiloxi C16, alquil C1-6-carbonilo, mono- o di (alquil C1-6) amino, alquil C1-6-carbonilamino y morfolinilo, cualquiera de los citados grupos opcionalmente sustituidos con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo, heteroarilo y alquiloxi C1-6; o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente - (CH2) m-, donde m es 2, 3, 4, 5 o 6. 5

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que:

es -CR7=CR8-, -CR7R9-CR8R10-, -C (=O) -CR8R10-o -CR7R9-C (=O) -, y 10 R7, R8, R9 o R10 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, halo, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, o donde cualquiera de R7 y R9 juntos, o R8 y R10 juntos forman un radical bivalente - (CH2) m- donde m es 2, 3, 4, 5 o 6.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 8, en el que es -CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -; -CH2-C (CH3) 2-; -CH2-CH (CH2OH) -; -CH2-C (CH3) (CH2CH3) -; -C (=O) -CH2-; -C (=O) -CH (CH3) -; -C (=O)

15 C (CH3) 2-; -C (=O) -CF2-; ; ; ; ; ;

; .

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos;

una forma N-óxido de los mismos, una sal de adición de los mismos o un solvato de los mismos. 5

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como medicamento.

13. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y, como ingrediente

activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 a 11. 10

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de 15 pulmón amicrocítico o leucemia mielógena aguda.

16. Una combinación de un agente anticanceroso y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.