Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

{en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC), X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6),

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo,

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8,

R3 representa

(i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],

(ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o

(iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6],

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y

R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo},

del que se excluye el siguiente compuesto:

4-Yodo-N-(2-metoxipiridin-4-il-metil)bencenosulfonamida

Inhibidor de la unión de S1P1

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la unión entre la esfingosina-1-fosfato, que tienen diversas acciones fisiológicas, y su receptor Edg-1 (receptor del gen de diferenciación endotelial de tipo 1, S1P1) , y también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingredientes activos.

Antecedentes de la técnica

La esfingosina-1-fosfato (denominada de aquí en adelante "S1P") es un lípido fisiológicamente activo que se genera cuando los esfingolípidos (tipificados por la esfingomielina) se metabolizan en las células. Se sabe que la S1P tiene una amplia variedad de acciones tales como la inducción de la diferenciación celular, la estimulación del crecimiento celular, el control de la movilidad celular y la inhibición de la apoptosis, y también se sabe que muestra acciones fisiológicas tales como la angiogénesis, la inducción a la bradicardia, la activación de las células inflamatorias y la activación plaquetaria (Documento no de patente 1) .

Como receptores de la S1P, se han publicado los 5 siguientes subtipos: Edg-1 (S1P1) , Edg-3 (S1P3) , Edg-5 (S1P2) , Edg-6 (S1P4) y Edg-8 (S1P5) (Documento no de patente 2) .

Entre estos subtipos, el Edg-1 (S1P1) se expresa a un nivel muy elevado en inmunocitos (p.ej., linfocitos T, células dendríticas) y en las células endoteliales vasculares, lo que sugiere que el Edg-1 (S1P1) contribuye enormemente a la migración de linfocitos T estimulada por S1P (Documento no de patente 3) , a la migración de mastocitos (Documento no de patente 4) , a la salida de los linfocitos T y B de los órganos linfoides (Documento no de patente 5) y a la angiogénesis (Documento no de patente 6) , y está implicado en enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, el síndrome del intestino irritable, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico, así como en otras enfermedades, tales como artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo tras el transplante de un órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis, degeneración macular relacionada con la edad, etc.

Así pues, los ligandos para Edg-1 (S1P1) serían eficaces en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.

Los ligandos de Edg-1 (S1P1) ya conocidos incluyen ciertos tipos de derivados de tiofeno (Documento no de patente 7) , derivados de ácido fosfórico, (Documentos de patente 1 y 2, Documentos no de patente 8 y 9) y derivados de tiazolidina (Documento de patente 3) , derivados de ácido carboxílico (Documentos de patente 4, 5, 6 y 8, Documentos no de patente 10 y 11) , derivados que contienen grupos amino (Documento de patente 7) , derivados de pirrol (Documento de patente 9) y derivados de triazol (Documentos de patente 10 y 11) .

Documento de patente 1: WO2002/18395 Documento de patente 2: JP 2003-137894 A Documento de patente 3: JP 2002-332278 A Documento de patente 4: WO2002/092068 Documento de patente 5: WO2003/105771 Documento de patente 6: WO2004/058149 Documento de patente 7: WO2004/103279 Documento de patente 8: WO2005/058848 Documento de patente 9: WO2005/123677 Documento de patente 10: WO2006/013948 Documento de patente 11: WO2007/083089 Documento no de patente 1: J Biol. Chem. 2004, 279: 20555, FASEB J 2002, 16: 625, Proceedings of the Japanese Society for Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P Documento no de patente 2: Pharmacol Res 2003, 47:401 Documento no de patente 3: FASEB J 2002, 16:1874 Documento no de patente 4: J Exp Med 2004, 199:959 Documento no de patente 5: Nature 2004, 427:355 Documento no de patente 6: J Clin Invest 2000, 106: 951, Biocchim Biophys Acta 2002, 1582:222 Documento no de patente 7: J. Biol Chem 2004, 279:13839 Documento no de patente 8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3401 Documento no de patente 9: J Biol Chem. 2005; 280:9833 Documento no de patente 10: J. Med Chem. 2004, 47:6662 Documento no de patente 11: J. Med Chem. 2005, 48:6169

Revelación de la invención Problemas por resolver mediante la invención

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que tengan una nueva estructura, que tengan un efecto inhibidor sobre la unión entre la S1P y su receptor Edg-1 (S1P1) y que sean útiles a efectos farmacéuticos.

Procedimientos para resolver los problemas

Como resultado de los extensos e intensos esfuerzos realizados para encontrar compuestos que sean ligandos para Edg-1 (S1P1) , los inventores de la presente invención han descubierto que este objeto se consigue mediante un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Este descubrimiento condujo a finalización de la presente invención.

Más adelante, se ofrecerán realizaciones de un compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo, denominado "el compuesto de la presente invención") .

(1)

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: [Fórmula 1]

{en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC) , X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo, R3 representa (i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6], (ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o (iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un 45 grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6], R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, 50 un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo, 55 del que se excluyen los siguientes compuestos:

4. Yodo-N- (2-metoxipiridin-4-ilmetil) bencenosulfonamida

(2) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo.

(3) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I) , Y1 es un átomo de nitrógeno o CH, Y2 es CRB y Y3 es un átomo de nitrógeno o CH.

(4) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I) , Y1 e Y2 son cada uno CH e Y3 es un átomo de nitrógeno.

(5) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I) , X es un átomo de oxígeno.

(6) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I) , R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

(7) El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según (1) anterior, en el que en la fórmula (I) , R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: [Fórmula 1]

{en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC) , X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa (i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6], (ii) un grupo cicloalquilo C3-C8 o (iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6], R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo}, del que se excluye el siguiente compuesto:

4. Yodo-N- (2-metoxipiridin-4-il-metil) bencenosulfonamida 40

2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo.

3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , Y1 es un átomo de nitrógeno o CH, Y2 es CRB e Y3 es un átomo de nitrógeno o CH.

4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , Y1 e Y2 son cada uno CH, e Y3 es un átomo de nitrógeno.

5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , X es un átomo de oxígeno.

6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.

8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R2 es un grupo metilo o un grupo etilo.

10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R4 es un átomo de hidrógeno.

11. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo D [grupo D que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6].

12. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R3 es un grupo fenilo cuya posición meta está sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo E [grupo E que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos C1-C6].

13. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R5 es un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo naftilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo F [grupo F que consiste en un alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7] o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o dos grupos fenilo.

14. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (I) , R5 es un grupo fenilo sustituido con dos o tres átomos de halógeno o un grupo naftilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

15. Una preparación farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. La preparación farmacéutica según la reivindicación 15, que es un agente terapéutico para una enfermedad autoinmune tal como enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, asma, dermatitis atópica, rechazo a un transplante de órgano, cáncer, retinopatía, psoriasis, osteoartritis o degeneración macular relacionada con la edad.

17. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento médico:

{en la que Y1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRA, Y2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRB, Y3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por CRC, RA, RB y RC, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 (excluyendo el caso en el que Y1 es CRA, Y2 es CRB e Y3 es CRC) , X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo representado por la fórmula -SO-, un grupo representado por la fórmula -SO2- o un grupo representado por la fórmula -NR6- (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C8, R3 representa

(i) un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A [grupo A que consiste en un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino y un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6],

(ii) un grupo cicloalqilo C3-C8 o

(iii) un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo B [grupo B que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6, un grupo morfolino, un grupo piperazino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C6, un grupo alcanoilamino C1-C6 y un grupo alquilsulfonilamino C1-C6], R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R5 representa un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo naftilo, un grupo indanilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzodioxolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo benzotienilo o un grupo quinolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo C [grupo C que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo trifluorometoxilo, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo alcanoílo C2-C7], o un grupo alquenilo C2-C8 que puede estar sustituido con uno o varios grupos fenilo}.