Heterociclos de imidazol bicíclico o de tiadiazol útiles como moduladores selectivos de receptores de andrógenos.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,

carboxi, alquilo, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 hidroxi sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, -C (O) -alquilo, -C (O) - (alquilo C1-4 halogenado), -C (O) O-alquilo C1-4, -C (O) O-arilo, -alquilo C1-4- y S (O) 0-2-alquilo C1-4; en la que el arilo o el heteroarilo, tanto solos o como parte de un grupo sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, -NRc-C (O) -alquilo C1-4 C (O) O-alquilo C1-4 y NRc-C (O) - (alquilo C1-4 halogenado); en los que cada Rc es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; X se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (S) -, -C (O) -C (O) - y -S (O) 1-2-;

Y se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (O) -C (O) -, - S (O) 1-2- o un átomo de N; Z se selecciona entre el grupo que consiste en C, N u O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente; A es O o S; R3 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, NRB-C (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, NRB-C (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que "arilo" se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos; y "heteroarilo" se refiere a cualquier estructura anular aromática monocíclica de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, o una estructura anular aromática bicíclica de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S.

Heterociclos de imidazol bicíclico o de tiadiazol útiles como moduladores selectivos de receptores de andrógenos Campo de la invención La presente invención está dirigida a nuevos heterociclos bicíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos mediados por uno o más receptores de hormonas esteroideas sexuales, y a procedimientos de preparación. Los compuestos de la presente invención son moduladores selectivos de receptores de andrógenos.

Antecedentes de la invención Los andrógenos son las hormonas esteroideas anabólicas de los animales que controlan la masa muscular y esquelética, la maduración del sistema reproductor, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y el mantenimiento de la fertilidad en los machos. En las mujeres, la testosterona se convierte en estrógenos en la mayoría de los tejidos objetivo, pero los propios andrógenos pueden jugar un papel en la fisiología femenina normal, por ejemplo, en el cerebro. El andrógeno principal encontrado en el suero es la testosterona, y éste es el compuesto eficaz en tejidos tales como los testículos y la pituitaria. En la próstata y en la piel, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por la acción de la 5a-reductasa. La DHT es un andrógeno más potente que la testosterona porque se une más fuertemente al receptor de andrógenos.

Al igual que todas las hormonas esteroideas, los andrógenos se unen a receptores específicos dentro de las células de los tejidos objetivo, en este caso el receptor de andrógenos. Este es un miembro de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares. La unión del andrógeno al receptor lo activa y provoca que se una a los sitios de unión del ADN adyacentes a los genes objetivo. Desde ahí interactúa con proteínas coactivadoras y factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. Por lo tanto, a través de su receptor, los andrógenos provocan cambios en la expresión génica de las células. Estos cambios tienen finalmente consecuencias en el rendimiento metabólico, la diferenciación o la proliferación de la célula que son visibles en la fisiología del tejido objetivo.

Aunque los moduladores de la función de los receptores de andrógenos se han empleado clínicamente durante algún tiempo, tanto los compuestos esteroideos (Basaria, S., Wahlstrom, J. T., Dobs, A. S., J. Clin Endocrinol Metab (2001) , 86, págs. 5108-5117; Shahidi, N. T., Clin Therapeutics, (2001) , 23, págs. 1355-1390) como los no esteroideos (Newling, D. W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6) , págs. 776-784) tienen unos inconvenientes significativos relacionados con sus parámetros farmacológicos, incluyendo ginecomastia, mastalgia y hepatotoxicidad. Además, se han observado interacciones farmacológicas en pacientes que reciben terapia anticoagulante usando cumarinas. Finalmente, los pacientes con sensibilidad a la anilina podrían estar comprometidos por los metabolitos de los antiandrógenos no esteroideos.

Los agonistas y antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos son útiles en el tratamiento de varios trastornos y enfermedades. Más particularmente, los antagonistas del receptor de andrógenos pueden emplearse en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné. Los agonistas del receptor de andrógenos pueden emplearse en la contracepción masculina, en la mejora del rendimiento masculino, así como en el tratamiento del cáncer, SIDA, caquexia y otros trastornos.

Empero, existe una necesidad de antagonistas no esteroideos de molécula pequeña del receptor de andrógenos. Ahora describimos una nueva serie de heterociclos bicíclicos como moduladores del receptor de andrógenos.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) .

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 hidroxi sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, -C (O) -alquilo, -C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) , -C (O) O-alquilo C1-4, C (O) O-arilo, -alquilo C1-4- y S (O) 0-2-alquilo C1-4;

en la que el arilo o el heteroarilo, tanto solos o como parte de un grupo sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, -NRcC (O) -alquilo C1-4 C (O) O-alquilo C1-4 y NRc-C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) ; en los que cada Rc es hidrógeno o alquilo C1-4;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado;

X se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (S) -, -C (O) -C (O) - y -S (O) 1-2-;

Y se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (O) -C (O) -, - S (O) 1-2-y N;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en C, N y O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente;

A se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;

R3 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos en este documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéuticamente aceptable elaborada mezclando cualquiera de los compuestos descritos en este documento y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos en este documento y un portador farmacéuticamente aceptable.

Algunos ejemplos de la invención son procedimientos para tratar trastornos y afecciones moduladas por el receptor de andrógenos en un sujeto en necesidad de los mismos que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas en este documento.

Un ejemplo de la invención es un procedimiento para tratar un trastorno mediado por el receptor de andrógenos elegida del grupo formado por carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo o anticoncepción masculina, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas en este documento.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna, (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA, (i) caquexia, para (j) la anticoncepción masculina, o para (k) mejorar el rendimiento masculino, en un sujeto en necesidad del mismo.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) .

en la que R1, R2, R3, R4, X, Y, Z y A son según se ha definido en este documento, útiles como moduladores selectivos del receptor de andrógenos para el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, como anticonceptivo masculino y/o como mejorador del rendimiento masculino.

En una forma de realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo C1-4, -alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 hidroxi sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, -C (O) -alquilo, -C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) , -C (O) O-alquilo C1-4, -C (O) O-arilo, -alquilo C1-4- y S (O) 0-2-alquilo C1-4; en la que el arilo o el heteroarilo, tanto solos o como parte de un grupo sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, -NRc-C (O) -alquilo C1-4 C (O) O-alquilo C1-4 y NRc-C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) ; en los que cada Rc es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; X se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (S) -, -C (O) -C (O) - y -S (O) 1-2-;

Y se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (O) -C (O) -, - S (O) 1-2- o un átomo de N; Z se selecciona entre el grupo que consiste en C, N u O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente; A es O o S; R3 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, NRB-C (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, NRB-C (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que "arilo" se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos; y "heteroarilo" se refiere a cualquier estructura anular aromática monocíclica de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, o una estructura anular aromática bicíclica de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S.

2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 hidroxi sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, -C (O) -alquilo, -C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) , -C (O) O-alquilo C1-4, C (O) O-arilo, -alquilo C1-4- y S (O) 0-2-alquilo C1-4;

en las que el arilo o el heteroarilo, tanto solos o como parte de un grupo sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, -NRc-C (O) -alquilo C1-4 y NRc-C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) ; en los que cada Rc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; X se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (S) -, -C (O) -C (O) - y -S (O) 1-2-; Y se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (O) -C (O) -, - S (O) 1-2-y N; Z se selecciona entre C, N u O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente; A es O o S; R3 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4

45 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4;

50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto como en la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, carboxi, alquilo, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 hidroxi sustituido, arilo, aralquilo, heteroarilo, -C (O) -alquilo, -C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) , -C (O) O-alquilo C1-4, C (O) O-arilo, -alquilo C1-4- y S (O) 0-2-alquilo C1-4; en las que el arilo o el heteroarilo, tanto solos o como parte de un grupo sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, -NRc-C (O) -alquilo C1-4 y NRc-C (O) - (alquilo C1-4 halogenado) ; en los que cada Rc es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 halogenado; X se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (S) -, -C (O) -C (O) - y -S (O) 1-2-; Y se selecciona entre el grupo de unión que consiste en -C (O) -, -C (O) -C (O) -, - S (O) 1-2-y N; Z es C, N u O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente; A se selecciona entre O o S; R3 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di (alquil C1-4) amino, -O-alquilo C1-4, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -NRBC (O) -alquilo C1-4, bencilo, -O-fenilo, -C (O) -fenilo y -S (O) 0-2-fenilo; en los que RB es hidrógeno o alquilo C1-4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto como en la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en trifluorometilo, 4-aminocarbonilfenilo; R2 es metilo; X es C (O) o S (O) 2; Y es N o C (O) ; Z es C u O; a condición de que cuando Z sea O, R1 esté ausente; A es O R3 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano y nitro; R4 es trifluorometilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto como en la reivindicación 4, seleccionado entre el grupo que consiste en (S) -4- (3a-metil-1, 3-dioxo-5-trifluorometil-3a, 4-dihidro-3H-1l4-tia-2, 6, 6a-triaza-pentalen-2-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; (R) -4- (3a-metil-1, 3-dioxo-5-trifluorometil-3a, 4-dihidro-3H-1l4-tia-2, 6, 6a-triaza-pentalen-2-il) -2trifluorometilbenzonitrilo; 6- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -7a-metil-dihidro-imidazo[1, 5-c]oxazol-3, 5, 7-triona; 4- (3a-metil-1, 1, 3-trioxo-5-trifluorometil-3a, 4-dihidro-3H-1l6-tia-2, 6, 6a-triaza-pentalen-2-il) -2-trifluorometilbenzonitrilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno mediado por un receptor de andrógenos.

8. Un compuesto como en la reivindicación 7, en el que el trastorno mediado por un receptor de andrógenos se selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA y caquexia.

9. Un compuesto como en la reivindicación 8, en el que el trastorno mediado por un receptor de andrógenos es la anticoncepción masculina o el rendimiento masculino.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar una afección elegida del grupo formado por carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH) , hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, anticoncepción masculina y rendimiento masculino.