Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que

A se selecciona del grupo que consiste en piridin-4-ilo,

3-fluoro-piridin-4-ilo, y 2-amino-pirimidin-4-ilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6);

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) polifluorado, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1- C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), aril- alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8)- alquilo (C1-C8), ariloxi-alquilo (C1-C8), heteroariloxi-alquilo (C1-C8), aminoalquilo (C1-C8), alquilamino (C1-C8)- alquilo (C1-C8), dialquilamino (C1-C8)-alquilo (C1-C8), carbamoil-alquilo (C1-C8), y alcoxicarbonilo, donde cada uno de dichos restos arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, - OCF3, -OC(O)alquilo, -OC(O)arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, - NH(alquil), -NH(cicloalquil), y -N(alquil)2;

R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo (C1- C6), alquilo (C1-C6) polifluorado, haloalquenilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) polifluorado, hidroxialquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8)-alquilo (C1-C8), ariloxi-alquilo (C1-C8), heteroariloxi-alquilo (C1-C8), aril-alcoxi (C1-C8)-alquilo (C1-C8), grupo azidoalquilo (C1-C8), aminoalquilo (C1-C8), alquilamino (C1-C8)-alquilo (C1-C8), dialquilamino (C1-C8)-alquilo (C1-C8), y alquil (C1-C8)-OC(O)-aminoalquilo (C1-C8), con la condición de que al menos uno de: R3, R4, R5 o R6 es diferente de hidrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Heteroarilpirrolopiridinonas activas como inhibidoras de cinasas Campo de la invención La presente invención se refiere a heteroarilpirrolopiridinonas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento del cáncer y de trastornos de la proliferación celular.

Antecedentes de la invención

El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (las PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican las PK. El aumento de las actividades de las PK está implicado también en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de las células vasculares lisas asociada con la ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y restenosis. Las PK están implicadas también en las enfermedades inflamatorias y en la multiplicación de los virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. El mal funcionamiento y la desrregulación de las PK se exponen también en Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.

Entre las distintas proteínas cinasas conocidas en la técnica como implicadas en el crecimiento de las células cancerosas, es la Cdc7, una serina-treonina cinasa conservada evolutivamente la que desempeña un papel fundamental en la unión de la regulación del ciclo celular y la duplicación del genoma, siendo esencial para la estimulación de los orígenes de la replicación del DNA (véase Montagnoli A. et al., EMBO Journal, Vol. 21, No. 12, pp. 3171-3181, 2002; Montagnoli A. et al., Cancer Research Vol. 64, October 1, pp. 7110-7116, 2004) .

En la técnica son conocidos varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de las proteínas cinasas. Entre ellos están, por ejemplo, los pirrolo-pirazoles descritos en el documento WO 02/12242; los tetrahidroindazoles descritos en el documento WO 00/69846; las pirrolo-piridinas descritas en el documento WO 01/98299; las aminoftalazinonas descritas en el documento WO 03/014090 y los aminoindazoles descritos en el documento WO 03/028720.

En adición, los derivados de pirrolopiridinona para el tratamiento de la obesidad están descritos en la patente WO 2003/27114 de Bayer Pharmaceuticals Corporation. En particular se describe una piridilpirrolopiridinona, concretamente la 5-ciclohexil-1- (2, 4-dicloro-fenil) -3-metil-2-piridin-3-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona.

Los derivados de pirrolopiridinona, dotados con una actividad inhibidora de la proteína cinasa-2 activada con proteína cinasa activada con mitógeno, están descritos en la patente WO 2004/058762 A1 (prioridad diciembre 2002, archivos extranjeros diciembre 2003) de Pharmacia Corp. Los derivados de pirrolopiridinona están descritos también en los documentos WO2005/014572 y WO2005/013986.

Sumario de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles, en terapia, como agentes frente a un hospedante de enfermedades causadas y/o asociadas con una desrregulación de la actividad de las proteínas cinasas y, más particularmente, de la actividad de Cdk2 y Cdc7.

La invención se refiere también a compuestos que tienen actividad inhibidora de las proteínas cinasas y, más particularmente, actividad inhibidora de Cdk2 y Cdc7.

Un aspecto de la invención se refiere a derivados de heteroarilpirrolopiridinona que se representan por la fórmula (I)

en la que A se selecciona del grupo que consiste en piridin-4-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, y 2-amino-pirimidin-4-ilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6) ;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) polifluorado, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) , heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril- alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , carbamoil-alquilo (C1-C8) , y alcoxicarbonilo, donde cada uno de dichos restos arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, -OCF3, -OC (O) alquilo, -OC (O) arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, NH (alquil) , -NH (cicloalquil) , y -N (alquil) 2;

R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) polifluorado, haloalquenilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) polifluorado, hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aril-alcoxi (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , grupo azidoalquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , y alquil (C1-C8) -OC (O) -aminoalquilo (C1-C8) , con la condición de que al menos uno de: R3, R4, R5 o R6 es diferente de hidrógeno;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Se describe también un método para tratar los trastornos o enfermedades de la proliferación celular, que pueden ser causados y/o están asociados con una alteración de la actividad de las proteínas cinasas, mediante la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) .

Se describe también un método para antagonizar la actividad hacia Cdk2 o Cdc7, que comprende administrar a dichas Cdk2 o Cdc7 una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es eficaz para antagonizar la actividad hacia Cdk2 o Cdc7.

Se describe también un método para tratar un trastorno o enfermedad en un mamífero, en el que se necesita una actividad antagonista hacia Cdk2 o Cdc7 en dicho mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es eficaz para antagonizar la actividad hacia Cdk2 o Cdc7.

Se describe también un método para tratar un trastorno o enfermedad en un mamífero, para el que se necesita una actividad antagonista hacia Cdk2 o Cdc7 en dicho mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es eficaz para tratar dicho trastorno o enfermedad.

Se describe también un método para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de vesícula, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, y cáncer de piel, incluyendo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células peludas, linfoma de Burkitt, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que A se selecciona del grupo que consiste en piridin-4-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, y 2-amino-pirimidin-4-ilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6) ;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) polifluorado, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C6) , heterociclil-alquilo (C1-C6) , aril- alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) - alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , carbamoil-alquilo (C1-C8) , y alcoxicarbonilo, donde cada uno de dichos restos arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, y heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, -OCF3, -OC (O) alquilo, -OC (O) arilo, -CF3, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, arilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, NH (alquil) , -NH (cicloalquil) , y -N (alquil) 2;

R3, R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) polifluorado, haloalquenilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) polifluorado, hidroxialquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , ariloxi-alquilo (C1-C8) , heteroariloxi-alquilo (C1-C8) , aril-alcoxi (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , grupo azidoalquilo (C1-C8) , aminoalquilo (C1-C8) , alquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , dialquilamino (C1-C8) -alquilo (C1-C8) , y alquil (C1-C8) -OC (O) -aminoalquilo (C1-C8) , con la condición de que al menos uno de: R3, R4, R5 o R6 es diferente de hidrógeno;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que ambos R3 y R4 son átomos de hidrógeno.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que ambos R5 y R6 son átomos de hidrógeno.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R4, R5 y R6 son átomos de hidrógeno.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R3, R4 y R6 son átomos de hidrógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método para tratar un trastorno o enfermedad de la proliferación celular en un mamífero que comprende administrarlo a un mamífero que necesite dicho tratamiento.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es para uso en un método para tratar un trastorno

o enfermedad en un mamífero, en el que la actividad antagonista hacia la Cdk2 o Cdc7 es necesaria en dicho mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz para antagonizar la actividad hacia la Cdk2 o Cdc7.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en un método para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de vesícula, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, y cáncer de piel, incluyendo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células peludas, linfoma de Burkitt, tumores

hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicha enfermedad o trastorno.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

(R) -6-benciloximetil-2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-7- (2-fluoro-etil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3l2-c]piridin-4-ona; hidrocloruro de (R) y (S) -7- (2-fluoro-eti]) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; 6-azidometil-2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; (R) -2- (2-amino-pirimidin-4-il) -6-benciloximetil-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (2-benciloxipropil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (2-fluoro-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; hidrocloruro de DL-2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; hidrocloruro de DL-2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (3, 3-difluoro-alil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-6- (3-amino-propil) -2-piridin-4-il) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (3-hidroxi-propil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; (R) -2- (2-amino-pirimidin-4-il) -7- (2-benciloximetil) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; hidrocloruro de DL-6-hidroximetil-2-piridin-4-il) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-6- (3-bencilamino-propil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona y DL-6- (3-dibencilamino-propil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-6- (3-isobutilamino-propil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; DL-6- (3-diisobutilamino-propil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; éster terc-butílico del ácido (4-oxo-2-piridin-4-il-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-6-ilmetil) -carbámico; bis-trifluoroacetato de 6-aminometil-2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolio[3, 2-c]piridin-4-ona; 6- (isopropilamino-metil) -2-piridin-4-il-1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c]piridin-4-ona; 6-