Compuesto de fórmula (1):

o un tautómero, estereoisómero, N-óxido,

o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los precedentes en la que:

- R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4) no sustituido, un grupo alquilo(C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno,

- R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4) no sustituido, un grupo alquilo(C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno, o

R1 y R2, conjuntamente con los átomos de carbono marcados `a' y `b' forman un anillo cicloalquilo C5-8, o

R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado `b' forman un anillo cicloalquilo C3-8, o

R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado `b' forman un anillo heterocicloalquilo C5-8 no sustituido o sustituido con uno varios sustituyentes Y, escogidos entre (C1-3) alquilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxilo,(C1-3) alquiloxi, triofluorometoxi, y amino, o

- R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo(C1-4) no sustituido, un grupo alquilo(C1-4)sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente o,

R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados `b' y `c' forman un anillo cicloalquilo-C3-8, o

R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados `b' y `c' forman un anillo heterocicloalquilo C5-8 cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente o

- R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(C1-4), o un grupo alquilo(C1-4)sustituido con uno o más átomos de halógeno; o un grupo alcoxi(C1-3), o un grupo dialquil(C1-3)-amino-alquilo(C1-3), o un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado, o un grupo cicloalquilo-C5-8 o un grupo heterocicloalquilo C5-8 cuyos grupos cíclicos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que se excluye N-(4,6-dimetil-2-pirimidinilo)-4,5-dihidro-N'-[(4-metilfenilo)sulfonilo]-5-fenilo-1 H-pirazol-1-carboximidamida, o R6 y R7, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo-C5-8 no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente,

- R8 representa un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido en lo anterior o R8 representa un grupo -CR9=CR10 arilo en el que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo-(C1-3) y en el que "arilo" comprende grupos aromáticos o hetero-aromáticos monocíclicos o bicíclicos fusionados, o R8 representa un grupo -C-C-arilo, en el que "arilo" tiene el significado mencionado anteriormente, un grupo piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente, o un grupo

-NR11R12 en el que R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, un grupo no alquilo-(C1-3) no sustituido o un grupo fenilo o bencilo, cuyos grupos fenilo o bencilo son no sustituido o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente.

Derivados de sulfonilpirazolina-1-carboxamidina como antagonistas de 5-HT6

Esta invención se refiere a los sectores de química farmacéutica y orgánica y da a conocer derivados, compuestos intermedios, formulaciones y métodos de derivados de sulfonilpirazolincarboxamidina.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) , un transmisor clave del sistema nervioso periférico y central, modula una amplia gama de funciones fisiológicas y patológicas mediadas a través de un número de familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y5-HT7. Si bien las funciones de los últimos tres se entienden menos que las de los otros, se acepta generalmente que compuestos que interfieren selectivamente con la transducción de señal mediada por 5-HT son blancos importantes para fármacos nuevos.

El receptor 5-HT6 de rata fue clonado por dos grupos diferentes (Ruat, 1993; Sebben, 1994) , y el humano, que comparte una identidad de secuencia de 89%, poco después (Kohen, 1996) . Gran parte del interés reciente en el receptor 5-HT6 se debe a que varios agentes psicotrópicos son antagonistas de alta afinidad del receptor 5-HT6 humano (Kohen, 1996; Roth, 1994) . Estos compuestos incluyen amitriptilina (Ki=65 nM) y los antipsicóticos atípicos clozapina (Ki=9, 5 nM) , olanzapina (Ki=10 nM) y quetiapina (Ki=33 nM) . Ninguno de estos compuestos, sin embargo, es selectivo. Los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 de los que se ha informado son Ro 04-6790 y Ro 63-0563. Su utilidad está limitada por su afinidad moderada (Ki=50 nM y 12 nM, respectivamente) y la farmacocinética pobre (Sleight, 1998) . Con el desarrollo reciente de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 Ro-04-6790 y SB-271046, se realizaron varios informes sobre la actividad de estos compuestos en modelos de función cognitiva. SB-271046 mejoró el rendimiento en el laberinto acuático de Morris (Rogers, 1999) . Estos resultados son consistentes con el hallazgo de que la administración intracerebroventricular crónica de oligonucleótidos antisentido dirigidos hacia la secuencia receptora 5-HT6 condujo a mejoras en algunas mediciones del rendimiento en el laberinto acuático de Morris (Bentley, 1999b) . Recientemente, se informó del efecto de los antagonistas de 5-HT6 y los oligonucleótidos antisentido 5-HT6 para reducir la ingestión de alimentos en ratas (Bentley, 1997; Bentley, 1999a; Woolley, 2001) . La obesidad es un estado caracterizado por un aumento del contenido de grasa corporal que resulta en un peso corporal excesivo por encima de las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutritivo más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud mayor en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a una mortalidad aumentada debido a incidencias incrementadas de enfermedades tales como enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cáncer y diabetes tipo 2.

Los ligandos selectivos de 5-HT6 se identificaron como potencialmente útiles en el tratamiento o la profilaxis de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson, corea de Hungtinton y/o esquizofrenia, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos emocionales, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognitiva) , declinación cognitiva relacionada con la edad, daño cognitivo suave, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal dañado, trastornos de sueño, trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia, trastornos de comida en exceso, ataques de pánico, acatisia, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD) , trastorno de déficit de atención (ADD) , supresión de abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas y dolor, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión de la cabeza tal como hidrocefalia. También se espera que ligandos selectivos de 5-HT6 sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como trastorno funcional del intestino y síndrome de intestino irritable y en el tratamiento o profilaxis de obesidad y diabetes tipo 2, para lograr una reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal. La reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal (por ejemplo tratando trastornos de peso corporal) se logra inter alia mediante la reducción de la ingestión de alimentos.

El objeto de la presente invención fue proporcionar antagonistas potentes y selectivos de 5-HT6 no relacionados químicamente con cualquiera de los antagonistas de 5-HT6 conocidos, compuestos útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central (CNS) .

DESCRIPCIÓN

Sorprendentemente se encontró que ciertos derivados de sulfonilpirazolincarboxamidina son antagonistas del receptor 5-HT6. La invención se refiere a un compuesto de fórmula general (1) :

R3

R4

R5 (1)

R6

o un tautómero, estereoisómero, N-óxido o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los precedentes, donde:

- R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno,

- R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno, o R1 y R2, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘a' y ‘b' forman un anillo cicloalquilo-C5-8, o R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado ‘b' forman un anillo cicloalquilo-C3-8, o R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado ‘b' forman un anillo heterocicloalquilo-C5-8 no sustituido o sustituido con uno varios sustituyentes Y, escogidos entre (C1-3) alquilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxilo, (C1-3) alquiloxi, triofluorometoxi, y amino, o

- R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado, cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente o, R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘b' y ‘c' forman un anillo cicloalquilo-C3-8, o R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘b' y ‘c' forman un anillo heterocicloalquilo-C5-8 cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente o

- R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C1-4) , o un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno; o un grupo alcoxi (C1-3) , o un grupo dialquil (C1-3) -amino-alquilo (C1-3) , o un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado, o un grupo cicloalquilo-C5-8 o un grupo heterocicloalquilo-C5-8 cuyos grupos cíclicos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que está excluida N- (4, 6-dimetil-2-pirimidinilo) -4, 5-dihidro-N'-[ (4-metilfenilo) sulfonilo]-5-fenilo-1 H-pirazol-1-carboximidamida, o R6 y R7, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo-C5-8 no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente

- R8 representa un grupo aromático o heteroaromático, monocíclico bicíclico fusionado, cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido en lo anterior o R8 representa un grupo -CR9=CR10 arilo en el que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo- (C1-3) y en el que "arilo" comprende grupos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos fusionados, o R8 representa un grupo -C=C-arilo, en el que "arilo" tiene el significado mencionado anteriormente, un grupo piperidinilo no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente, o un grupo -NR11R12 en el que R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo- (C1-3) no sustituido o un grupo fenilo o bencilo, cuyos grupos fenilo o bencilo son no sustituido o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y, tal como se ha definido anteriormente.

La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros, así como a los estereoisómeros... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1) :

R3

R4

R5 (1) R6

o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable de cualquiera de los precedentes en la que:

- R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno,

- R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno, o R1 y R2, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘a' y ‘b' forman un anillo cicloalquilo C5-8, o R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado ‘b' forman un anillo cicloalquilo C3-8, o R2 y R3, conjuntamente con el átomo de carbono marcado ‘b' forman un anillo heterocicloalquilo C5-8 no sustituido o sustituido con uno varios sustituyentes Y, escogidos entre (C1-3) alquilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, hidroxilo, (C1-3) alquiloxi, triofluorometoxi, y amino, o

- R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (C1-4) no sustituido, un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente o, R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘b' y ‘c' forman un anillo cicloalquilo-C3-8, o R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono marcados ‘b' y ‘c' forman un anillo heterocicloalquilo C5-8 cuyos grupos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente o

- R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C1-4) , o un grupo alquilo (C1-4) sustituido con uno o más átomos de halógeno; o un grupo alcoxi (C1-3) , o un grupo dialquil (C1-3) -amino-alquilo (C1-3) , o un grupo aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado, o un grupo cicloalquilo-C5-8 o un grupo heterocicloalquilo C5-8 cuyos grupos cíclicos son no sustituidos o sustituidos con uno o varios sustituyentes Y tal como se ha definido anteriormente, con la condición de que se excluye N- (4, 6-dimetil-2-pirimidinilo) -4, 5-dihidro-N'-