DERIVADOS DE AZAINDOL CON UNA COMBINACIÓN DE AGONISMO PARCIAL DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DE LA ACETILCOLINA E INHIBICIÓN DE LA REABSORCIÓN DE DOPAMINA.

Derivados de azaindol con una combinación de agonismo parcial del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibición de la reabsorción de dopamina SUMARIO: CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de azaindol que tienen la fórmula general (I): R 5 R 6 Z R 4 Y X N H [CH 2 ] m R3 [CH 2 ] n R2 donde los símbolos tienen los significados dados en la memoria descriptiva. Estos compuestos tienen una combinación de agonismo parcial del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibición de la reabsorción de dopamina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a métodos para prepararlos, métodos para preparar nuevos compuestos intermedios útiles para su síntesis, métodos para preparar composiciones y usos de tales compuestos y composiciones, particularmente su uso en la administración a pacientes para lograr un efecto terapéutico en trastornos en los que están implicados receptores nicotínicos y/o transportadores de dopamina o que pueden ser tratados mediante la manipulación de tales receptores. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha propuesto que la nicotina tiene varios efectos farmacológicos (Pullan, 1994). Algunos de estos efectos pueden relacionarse con efectos sobre la liberación de neurotransmisores. Se ha informado sobre la liberación de acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y glutamato tras la administración de nicotina (Toth, 1992). Informes confirmatorios y estudios adicionales recientes incluyeron la modulación de glutamato, óxido nítrico, GABA, taquiquininas, citoquinas y péptidos en el SNC (Brioni, 1997). Además, se propusieron varios otros efectos farmacológicos beneficiosos de la nicotina (Sjak-shie, 1993; Onaivi, 1994). Se informó que varios compuestos que toman como diana los nAChRs son útiles para tratar una amplia variedad de afecciones y trastornos (Damaj, 1999; Bannon, 1998; Bencherif, 2002; Levin, 2002; O'Neill, 2002; Breining, 2005). Las indicaciones terapéuticas discutidas en la bibliografía citada anteriormente incluyen: trastornos del SNC tales como trastornos neuroendocrinos, neurológicos y neuropsiquiátricos, esquizofrenia, problemas de memoria y aprendizaje, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de adicción, adicción a la nicotina, adicción a la cocaína, adicción a las anfetaminas, dolor por trastornos alimenticios, procesos inflamatorios, trastornos convulsivos, trastornos oculares, glaucoma, degeneración macular, retinopatía diabética, trastornos cardiovasculares y gastrointestinales y cáncer. Los antagonistas del receptor nicotínico tienen un buen potencial como agentes terapéuticos, ya que ofrecen otro medio para modular la función del receptor nicotínico. Los agonistas nicotínicos insensibilizan rápidamente estos receptores, inhibiendo esencialmente su función. Por lo tanto, la inhibición de la función del receptor nicotínico puede ser la acción que confiere utilidad clínica, lo que indica que los antagonistas del receptor nicotínico también podrían ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedades para las cuales se desarrollan actualmente agonistas nicotínicos. Por ejemplo, la esquizofrenia y el abuso de fármacos se han asociado ambos con la hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos del SNC, y la inhibición de los receptores nicotínicos puede ser ventajosa para reducir tal hiperactividad. Los trastornos del SNC, un tipo de trastornos neurológicos, pueden inducirse mediante fármacos; pueden atribuirse a predisposición genética, infección o trauma o pueden tener una etiología desconocida. Comprenden trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades neurológicas y enfermedades mentales, e incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos de comportamiento, trastornos cognitivos y trastornos afectivos cognitivos. Existen varios trastornos del SNC cuyas manifestaciones clínicas se han atribuido a la disfunción del SNC (es decir, trastornos resultantes de niveles inapropiados de liberación de neurotransmisores, propiedades inapropiadas de receptores neurotransmisores y/o interacción inapropiada entre neurotransmisores y receptores de neurotransmisores). Varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y/o serotonina. Los trastornos del SNC relativamente comunes incluyen demencia presenil (inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer), demencia senil (demencia del tipo Alzheimer), demencia por microinfarto, demencia relacionada con el 2 (I)   SIDA, demencia vascular, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Pick, parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy, parálisis supranuclear progresiva, corea de Hungtinton, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, manía, trastorno de déficit de atención, ansiedad, dislexia, esquizofrenia, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos y síndrome de Tourette. La acción de muchos agentes terapéuticos neurofarmacológicos implica la modulación de la liberación, absorción y almacenamiento de la dopamina, norepinefrina y serotonina en sus respectivos terminales en el SNC. La mayoría de los neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas, que son características prominentes de los terminales nerviosos. La concentración en las vesículas parece ser responsable del mantenimiento de una provisión inmediata de un neurotransmisor disponible para la liberación neuronal exocitótica en la hendidura sináptica. Las vesículas también tienen la función de proteger al neurotransmisor de agotamiento metabólico. Un sitio de transporte sobre la membrana vesicular es el transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) que tiene el rol de transportar el transmisor desde el citosol hacia la vesícula sináptica. Se utilizó la dihidrotetrabenazina, estructuralmente relacionada con la metoxitetrabenazina, como radiomarcador para sondear la interacción de los fármacos con VMAT2. Ambos compuestos actúan en el mismo sitio sobre el VATM2. Una vez liberado desde la terminal hacia el espacio sináptico, el neurotransmisor interactúa con receptores postsinápticos y subsecuentemente es llevado nuevamente hacia el terminal vía el transportador de la membrana plasmática (es decir, el transportador de dopamina y/o el transportador de serotonina). Por lo tanto, las proteínas transportadoras modifican la concentración del neurotransmisor en los depósitos de almacenamiento citosólico y vesicular, teniendo de este modo la capacidad de alterar la neurotransmisión subsiguiente. La dopamina es un neurotransmisor monoamina que juega un papel crítico en la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y en la integración de la información en sistemas sensoriales, límbicos y motrices. El mecanismo primario para la terminación de la neurotransmisión por la dopamina es la reabsorción de la dopamina liberada por transportadores de la membrana plasmática dependientes de Na+/Cl - . Dependiendo de las condiciones iónicas circundantes, el transportador de la dopamina puede funcionar como un mediador de ambos, el transporte de la dopamina dirigido hacia adentro (es decir, reabsorción) y el transporte de la dopamina dirigido hacia afuera (es decir, liberación). El significado funcional del transportador de dopamina es la regulación de la neurotransmisión por la dopamina mediante la terminación de la acción de la dopamina en una sinapsis vía la reabsorción. Se han implicado rutas de estímulo dopaminérgico en trastornos resultantes de comportamientos adictivos. Variantes del gen receptor de dopamina D2 se han asociado con alcoholismo, obesidad, juego patológico, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de Tourette, dependencia de cocaína, dependencia de nicotina, abuso de varias sustancias y otras dependencias de fármacos. Como se han encontrado funciones dopaminérgicas reducidas en individuos con un alelo A1 menor del receptor de dopamina D2, se sugiere que el receptor de dopamina D2 puede ser un gen de refuerzo o gratificación. Además, varios estudios sugirieron que un asociado de los polimorfismos del gen receptor de dopamina D2 están asociados con un comportamiento impulsivo-adictivocompulsivo, es decir con el Síndrome de Deficiencia de Recompensa ["Reward Deficiency Syndrome"] (Blum, 1995). El transportador de dopamina es una macromolécula localizada presinápticamente que juega un papel importante en procesos patofisiológicos en el SNC. El transportador de dopamina termina la neurotransmisión dopaminérgica mediante la reacumulación de dopamina liberada en las neuronas presinápticas. En la adicción a la cocaína, la unión de la cocaína al transportador de dopamina y el bloqueo consecuente de la absorción de la dopamina... [Seguir leyendo]

1. Compuestos derivados de azaindol, caracterizados por la fórmula general (I): R 5 R 6 Z R 4 Y X N H [CH 2 ] m R3 [CH 2 ] n R2 o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal, hidrato o solvato farmacológicamente aceptable, de cualquiera de lo anterior, en donde - X, Y y Z representan independientemente N o C, con la condición de que el anillo contiene al menos un átomo de N, y no más de 2, - m y n son independientemente ó 0 (cero) ó 1, con la condición de que cuando Y y Z representan carbono y X representa nitrógeno, m es 0 (cero), - R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-3), alquinilo(C1-3), NH-alquilo(C1-3), CF3, hidroxilo, alquil(C1-3)oxi o un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, azepanilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enilo, grupo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-3), fenilo o bencilo, - R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-3), alquinilo(C2-3), CF3, NHalquilo(C1-3), hidroxilo o alquil(C1-3)oxi, con la condición de que R4 existe solo cuando Y = C, y R5 sólo cuando Z = C, con la condición de que cuando X y Z son N, Y es C, R4 es Cl, R5 y R6 son H, m y n son cero (0), y R2 es H, R3 no es iodo o 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo; con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, R4 es Cl, R5 es Br, R6 es H, m y n son cero (0), y R3 es H, R2 no es iodo o H; con la condición de que cuando X y Z son C, Y es N, R5 es hidroxi, R2, R4 y R6 son H, m y n son cero (0), R3 no es 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m y n son cero (0), R2, R3, R4 y R5 son H, R6 no es cloro o flúor, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m y n son cero (0), R2, R3, R4 y R6 son H, R5 no es bromo, cloro o flúor, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m es 1, n es cero (0), R2, R4, R5 y R6 son H, R3 no es etilo o morfolin-4-ilo, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m y n son cero (0), R2, R4, R5 y R6 son H, R3 no es bromo, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m y n son cero (0), R2, R3, R5 y R6 son H, R4 no es cloro, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m es cero (0), n es 1, R3, R4, R5 y R6 son H, R2 no es hidrógeno o piridin-4-ilo, con la condición de que cuando X es N, Y y Z son C, m es cero (0), n es 1, R4, R5 y R6 son H, R3 es bromo, R2 no es piridin-4-ilo, 2-metilpiridinil-4-ilo, -etil-piridinil-4-ilo o morfolin-4-ilo. 2. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, azepanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo o 1-aza- biciclo[2.2.2]oct-2-enilo, grupo que está o sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-3), fenilo o bencilo, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-3) o alquil(C1-3)oxi, con la condición de que R4 sólo existe cuando Y = C y que R5 sólo existe cuando Z = C, y X, Y, Z, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1. 53 (I)   3. El compuesto según la reivindicación 1, que es: 2-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 2-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-2-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-2-pirrolidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-7-óxido (S)-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-7-óxido 4-cloro-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 6-cloro-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-6-cloro-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-6-cloro-2-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 6-cloro-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-(1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-piperidin-3-ol 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piperidin-3-ol 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-eno 2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-6-pirrolidin-2-ilmetil-7 H-pirrolo[2,3-b]pirimidina (R)-6-fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-6-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-6-metoxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-5-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-5-metoxi-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (R)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (R)-3-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (S)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 54   (S)-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-6-fluoro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-6-cloro-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-6-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-5-bromo-2-pirrolidin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (S)-2-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (R)-2-(1-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-pirrolidin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-(1-metil-pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2-(1-bencil-3-pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 4. (R)-enantiómeros de compuestos según la reivindicación 1 en los que R2 o R3 representan independientemente un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, azepanilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enilo, grupo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-3), fenilo o bencilo, y cuyo anillo contiene un carbono asimétrico ligado o directamente al núcleo de azaindol (cuando m y n son 0) o vía un puente de metileno (cuando m o n son 1), y donde todos los demás símbolos tienen los significados de la reivindicación 1. 5. Una composición farmacéutica que comprende, además de un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 o una sal del mismo, como ingrediente activo. 6. Un método para preparar composiciones farmacéuticas según la reivindicación 5, caracterizado por que un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 se lleva a una forma adecuada para su administración. 7. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1-4 o una sal del mismo, para uso como un medicamento. 8. Un compuesto de fórmula (I*) donde - Q representa el grupo protector: R 5 R 6 O Z R 4 Y X S O N Q ó: [CH 2 ] m R3 [CH 2 ] n R2 O Si (I*) CH3 CH3 CH3 - X, Y y Z representan independientemente N ó C, con la condición de que el anillo contiene al menos un átomo de N, y no más de 2, - m y n son independientemente ya sea 0 (cero) ó 1, con la condición de que cuando Y y Z representan carbono y X representa nitrógeno, m es 0 (cero), - R2 y R3 representan independientemente un grupo piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, morfolinilo, azepanilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo o 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-enilo, grupo que está sin sustituir o sustituido con   uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-3), fenilo o bencilo, en cuyo anillo, cuando contiene un átomo de nitrógeno, dicho átomo de nitrógeno está sustituido con un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo t-BOC o un grupo SO2-OH, - R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-3), alquinilo(C2-3), CF3, NHalquilo(C1-3), hidroxilo o alquiloxi, con la condición de que R4 existe solo cuando Y = C, y R5 sólo cuando Z = C, útil en la síntesis de algunos compuestos de fórmula (I). 9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC tales como trastornos neuroendocrinos, neurológicos y neuropsiquiátricos, esquizofrenia, problemas de memoria y aprendizaje, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de ansiedad, trastornos depresivos, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de adicción, adicción a nicotina, adicción a cocaína, adicción a anfetaminas, dolor por trastornos alimenticios, procesos inflamatorios, trastornos convulsivos, trastornos oculares, glaucoma, degeneración macular, retinopatía diabética, trastornos cardiovasculares y gastrointestinales y cáncer. 10. Uso según la reivindicación 9, en donde dicho trastorno de adicción se selecciona de adicción a la nicotina, adicción a la cocaína y adicción a anfetaminas. 56