DERIVADOS DE 1H-1,2,4-TRIAZOL-3-CARBOXAMIDA COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE CANABINOIDE CB1.

Uso de un compuesto de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/050628.

Solicitante: ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: C.J. VAN HOUTENLAAN 36,1381 CP WEESP.

Inventor/es: LANGE, JOSEPHUS, H., M., KRUSE, CORNELIS, G., MCCREARY, ANDREW, C., VAN STUIVENBERG,HERMAN,H.

Fecha de Publicación: 22 de Junio de 2010.

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
C07D249/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Clasificación PCT:

A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
C07D249/10 C07D 249/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Clasificación antigua:

A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
C07D249/10 C07D 249/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos de receptores de canabinoide CB₁.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de 1H-1,2,4-triazol, con métodos para la preparación de estos compuestos y con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como ingrediente activo.

Estos derivados de 1H-1,2,4-triazol-carboxamida son potentes agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas del receptor de cannabinoide-CB₁, útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como para otras enfermedades que implican la neurotransmisión de cannabinoide-CB₁.

Se han descrito derivados de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida en EP 0346620 y GB 2120665 como herbicidas. Recientemente se describieron 1,2,4-triazoles como agonistas y antagonistas potenciales de los receptores del cannabinoide-CB₁ y -CB₂ (Jagerovic, N. et al., Drugs Fut. 2002, 27 (Suppl. A): XVIIth Int. Symp. On Medicinal Chemistry, P284).

Ahora sorprendentemente se ha descubierto que derivados conocidos y novedosos de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula (I), así como profármacos, sales y estereoisómeros de la misma, son potentes antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de cannabinoide CB₁:

en donde:

- R y R₁ representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde dichos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi (C_1-3) ramificado o no ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino (C_1-2), mono- o dialquilamido (C_1-2), alcoxicarbonilo (C_1-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo (C_1-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo (C_1-3), monoalquilaminosulfonilo (C_1-3) y acetilo,
- R₂ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-8 o cicloalquilalquilo C_1-8 ramificado o no ramificado o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₂ representa un grupo piridilo o tienilo,
- R₃ representa alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8, cicloalquilo C_3-8, bicicloalquilo C_5-10, tricicloalquilo C_6-10, alquenilo C_3-8, cicloalquenilo C_5-8 ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1-3 átomos de flúor, o R₃ representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₃ representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₃ representa un grupo NR₄R₅ en donde R₄ y R₅, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituidos con un grupo alquilo C_1-3, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de flúor, o
- R₂ y R₃, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_1-3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor.

D. Clerin y J. P. Fleury en Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1-2, Pt. 2, 211-217 describen un grupo de cuatro derivados de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida en los cuales el átomo N de amida es parte de un grupo piperidinilo o morfolinilo no sustituido.

M. H. Elnagdi et al. en Heteroatom Chem., 1995, 6, 589-592 describe 1-(4-metilfenil)-5-fenil-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.

A. H. Harhash et al. en Indian J. Chem., 1976, 14B, 268-272 describe un grupo de cuatro 1,5-diaril-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidas.

Debido a la potente actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor de cannabinoide-CB₁, los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores del cannabinoide CB₁ se determinó utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO), en las cuales el receptor de cannabinoide CB₁ humano se transfectó de manera estable conjuntamente con [³H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el ligando [³H], con o sin la adición de compuestos de la invención, se llevó a cabo la separación del ligando unido y libre mediante la filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad sobre el filtro mediante un recuento de centelleo del líquido.

Se determinó la actividad antagonista, agonista o agonista parcial del receptor de cannabinoide CB₁ de los compuestos de la invención mediante estudios funcionales utilizando el receptor de CB₁ humano clonado en células de ovario de hámster chino (CHO). Se cultivaron células CHO en un medio de cultivo DMEM, enriquecido con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10%. Se aspiró y reemplazó el medio por DMEM, sin suero de ternera fetal, pero que contenía ácido [³H]-araquidónico y se incubó durante una noche en una estufa para cultivo celular (5% CO₂/95% aire; 37ºC; atmósfera saturada con agua). Durante este período se incorporó el ácido [³H]-araquidónico en fosfolípidos de membrana. El día de la prueba, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces utilizando 0.5 ml de solución salina tamponada con fosfato, que contenía 0.2% de albúmina de suero bovino. La estimulación del receptor de CB₁ mediante WIN 55,212-2 llevó a la activación de PLA₂ seguido por la liberación de ácido [³H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 se antagonizó dependiendo de la concentración mediante los antagonistas del receptor de CB₁.

Se puede determinar la actividad agonista o agonista parcial del cannabinoide de los compuestos de la invención...

Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

en donde:

- R y R₁ representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde dichos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi (C_1-3) ramificado o no ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino (C_1-2), mono- o dialquilamido (C_1-2), alcoxicarbonilo (C_1-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo (C_1-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo (C_1-3), monoalquilaminosulfonilo (C_1-3) y acetilo,
- R₂ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-8 o cicloalquilalquilo C_1-8 ramificado o no ramificado o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₂ representa un grupo piridilo o tienilo,
- R₃ representa alquilo C_1-8, alcoxi C_1-8, cicloalquilo C_3-8, bicicloalquilo C_5-10, tricicloalquilo C_6-10, alquenilo C_3-8, cicloalquenilo C_5-8 ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1-3 átomos de flúor, o R₃ representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₃ representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R₃ representa un grupo NR₄R₅ en donde R₄ y R₅, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_1-3, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de flúor, o
- R₂ y R₃, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_1-3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión de cannabinoide CB₁, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

2. Compuestos de fórmula general (I):

en donde:

- R y R₁ tienen los significados dados en la reivindicación 1,
- R₂ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-8 ramificado o no ramificado,
- R₃ representa alcoxi C_2-8, cicloalquilo C_3-8, bicicloalquilo C_5-10, tricicloalquilo C_6-10, alquenilo C_4-8, cicloalquenilo C_5-8 ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o 1-3 átomos de flúor, o R₃ representa un grupo trifluoroalquilo C_3-8 o fluoroalquilo C_2-8, o R₃ representa un grupo bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi lineal o ramificado C_1-3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, mono- o dialquil(C_1-2)-amino, alcoxicarbonilo(C_1-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo(C_1-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo(C_1-3), monoalquilaminosulfonilo(C_1-3) y acetilo, o R₃ representa un grupo 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo, donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes Y, en donde Y tiene el mismo significado indicado anteriormente, o R₃ representa un grupo NR₄R₅ en donde R₄ y R₅, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_1-3 ramificado o no ramificado, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- R₂ y R₃, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_1-3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor, con la condición de que este radical heterocíclico no sea un grupo piperidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido o grupo 2,2,6,6-tetraalquilpiperidinilo,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

3. Compuestos de fórmula general (I):

en donde:

- R y R₁ independientemente representan un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde dichos grupos están sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado definido en la reivindicación 1,
- R₂ y R₃ tienen los significados dados en la reivindicación 2,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

4. Compuestos de fórmula general (I):

en donde:

- R y R₁ independientemente representan un grupo fenilo, donde dichos grupos fenilo están sustituidos con 1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o ciano o R y R₁ independientemente representan un grupo fenilo, tienilo o piridilo, donde dicho grupo fenilo está sustituido con 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o ciano,
- R₂ tiene el significado dado en la reivindicación 2,
- R₃ representa un grupo NR₄R₅, en donde
- R₄ y R₅ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, en donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, en donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, en donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_1-3 ramificado o no ramificado, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 como ingrediente activo.

6. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión cannabinoide.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizada porque dichos trastornos son: psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

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