METANOSULFONATO DE 8-(4-(3-(5-FLUORO-1H-INDOL-3-IL)PROPIL)-1-PIPERAZINIL)-2-METIL-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-DNA CON ALTA AFINIDAD POR EL RECEPTOR D2 DE LA DOPAMINA Y EL SITIO DE REABSORCION DE LA SEROTONINA.

Compuesto de la fórmula

Metanosulfonato de 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propil]-1-piperazinil}-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-DNA con alta afinidad por el receptor D₂ de la dopamina y el sitio de reabsorción de la serotonina.

La invención se refiere al nuevo derivado de fenilpiperazina de la fórmula (I):

La solicitud de patente WO 01/14330 A se refiere a un grupo de nuevas fenilpiperazinas. Los compuestos de ese grupo muestran alta afinidad tanto por el receptor D₂ de la dopamina como por el sitio de recaptación de la serotonina. Esta combinación es útil para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos lo cual permite un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (p. ej., síntomas positivos y síntomas negati-vos).

Los compuestos muestran actividad como antagonistas en los receptores D₂ de la dopamina pues potencialmente son antagónicos del comportamiento de escalada inducido por apomorfina en ratones. Los compuestos también muestran actividad como inhibidores de la recaptación de la serotonina, pues potencian el comportamiento inducido por 5-HTP en ratones.

Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (p. ej., la respuesta condicionada de evitación; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) y antidepresivos o ansiolíticos (p. ej., supresión de la vocalización inducida por el estrés; Van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).

En contraste con los antagonistas del receptor D₂ de la dopamina clínicamente relevante, los compuestos descritos tienen baja propensión a inducir catalepsia en roedores y como tales es probable que induzcan menos efectos secundarios extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes.

La actividad inhibitoria de la recaptación de la serotonina inherente en estos compuestos puede ser responsable de los efectos terapéuticos observados en modelos de comportamiento sensibles a o antidepresivos o ansiolíticos.

Los compuestos se pueden usar para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central producidas por perturbaciones en los sistemas o dopaminérgicos o serotonérgicos, por ejemplo: agresión, trastornos de la ansiedad, autismo, vértigo, depresión, perturbaciones de la percepción o la memoria, enfermedad de Parkinson y, en particular, la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

Se ha encontrado ahora que el mesilato de la fórmula anterior tiene propiedades particularmente favorables en comparación con la base libre (es decir, el compuesto nº 89 del documento EP 99202710.2).

Este compuesto de mesilato es mucho mejor soluble en agua que la base libre, dando como resultado una buena biodisponibilidad.

El compuesto tiene un centro de quiralidad; tanto la mezcla racémica como los enantiómeros individuales pertenecen a la invención.

El compuesto se puede hacer en formas apropiadas para la administración por medio de procedimientos apropiados usando sustancias auxiliares tales como materiales vehículos líquidos y sólidos.

La base libre de los compuestos se puede preparar como se describe en el documento EP 99202710.2.

La base libre se puede convertir en el mesilato según procedimientos conocidos per se para la formación de la sal.

La invención se ilustra por medio del siguiente ejemplo.

Ejemplo

2,0 g (4,7 mmol) de la base libre obtenible como se describe en el documento EP 99202710.2 (compuesto nº 89) se suspenden en 40 ml de metanol. La suspensión se calienta hasta 60ºC, y se añade una solución de 0,45 g (4,7 mmol) de ácido metanosulfónico en 10 ml de metanol en alrededor de dos minutos. Se obtiene una solución clara. Después de agitar durante 5 minutos a 60ºC comienza la cristalización. La solución se enfría lentamente en 60 minutos hasta 20ºC, y se agita a esa temperatura durante 30 minutos. Se lleva a cabo enfriamiento adicional hasta 0ºC en 60 minutos y agitación durante 90 minutos. El material sólido se aísla por medio de filtración, se lava con 5 ml de metanol y se seca durante una noche a 50ºC bajo presión reducida. Rendimiento 2,17 g (88%) de mesilato de color blanco.

1. Compuesto de la fórmula

2. Composición farmacéutica para tratar trastornos del SNC, caracterizada porque contiene el compuesto de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

3. Uso del compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC.