DERIVADOS DE 2,3-DIARIL-PIRAZOLIDINA COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA QUE DEGRADA LA NEUROTENSINA.
Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** en donde, - S1 es hidrógeno,
halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C); - S2 es hidrógeno o halógeno - S3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C); - S4 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 átomos de C en el, o los grupos alquilo, SH, o S-alquilo (1-3C), - X representa N o CH; - Y representa N u O cuando X es N, o - Y es N cuando X es CH, entendiéndose qu cuando Y = O, R7 no existe, - R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo (1-3C); - R5 es hidrógeno o alquilo (1-6C); que puede estar sustituido con halógeno, CN, CF3, hidroxi, alcoxi (1-3C), sulfonilalquilo (1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 C en el, o los grupos alquilo o, adicionalmente, cuando X es CH, o R5 puede representar también alcoxi (1-6C), SH o S-alquilo (1-3C), - R'5 es hidrógeno o alquilo (1-3C); - R6 es hidrógeno, o alquilo (1-3C); - R7 es hidrógeno o alquilo (1-3C); - R5 y R6 juntos o R'5 y R6 juntos pueden formar un grupo cíclico provisto de 3 a 7 miembros que puede estar sustituido con alquilo (1-3C), halógeno, CN o CF3, y R5 + R'5 juntos pueden formar un anillo provisto de 3 a 7 miembros, y - Z1, Z2 y Z3 representan carbono, o Z1 es nitrógeno y Z2 y Z3 son carbono, o Z1 y Z3 son carbono y Z2 es nitrógeno, o Z1 y Z2 son carbono y Z3 es nitrógeno, - A es un sistema mono-, di-, tri- o tetracicloalquilo que consiste de anillos de 4 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con halógeno, CF3, alquilo o alcoxi (1-3C), CN, OH o SH; y sales de los mismos farmacológicamente aceptables
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/050064.
Solicitante: ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V.
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: C.J. VAN HOUTENLAAN 36 1381 CP WEESP PAISES BAJOS.
Inventor/es: LANGE, JOSEPHUS, H., M., KRUSE, CORNELIS, G., FEENSTRA, ROELOF, W., PRAS-RAVES,MARIA,L, VAN STUIVENBERG,HERMAN,H, TUINSTRA,Tinka, KEIZER,Hiskias,G.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 17 de Marzo de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D231/04 C07D 231/00 […] › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación antigua:
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D231/04 C07D 231/00 […] › que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2358894_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Los compuestos (derivados de 1-naftilpirazol-3-carboxamida sustituidos) que actúan directamente sobre los receptors de neurotensina han sido descritos por Sanofi en la patente EP 0 647 629; los compuestos (derivados de pirrolidina sustituidos) capaces de inhibor una variedad de neuropéptidos han sido descritos por Hoechst en la patente US 4,912,127. Estos compuestos son inhibidores de la prolil endopeptidasa (EC 3.4.21.26), una enzima que se sabe que inhibe neuropéptidos tales como la sustancia P, neurotensina, LHRH, TRH, vasopresina y angiotensina II (Life Sci., 33, 2149, 1983). La invención se refiere a un grupo de derivados de 2,3-diaril-pirazolidina que tienen actividad inhibidora sobre enzimas que degradan el neuropéptido neurotensina.
Se ha encontrado que los compuestos que tienen la fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
15 en donde,
- S1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C);
- S2 es hidrógeno o halógeno
- S3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C); 2
- S4 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 átomos de C en el, o los grupos alquilo, SH, o S-alquilo (1-3C),
- X representa nitrógeno o carbono;
- Y representa nitrógeno u oxígeno cuando X es nitrógeno, o Y es nitrógeno cuando X es carbono;
- R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo (1-3C);
- R5 es hidrógeno o alquilo (1-6C); que puede estar sustituido con halógeno, CN, CF3, hidroxi, alcoxi (1-3C), sulfonilalquilo (1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 átomos de C en el, o los grupos alquilo cuando X es carbono o nitrógeno, o R5 representa alcoxi (1-6C), SH o S-alquilo (1-3C) cuando X es carbono;
- R'5 es hidrógeno o alquilo (1-3C);
- R6 es hidrógeno, o alquilo (1-3C);
- R7 es hidrógeno o alquilo (1-3C);
- R5 y R6 juntos o R'5 y R6 juntos pueden formar un grupo cíclico provisto de 3 a 7 miembros que puede estar sustituido con alquilo inferior, halógeno, CN y CF3, y R5 + R'5 juntos pueden formar un anillo provisto de 3 a 7 miembros, y
- Z1, Z2 y Z3 representan carbono, o Z1 es nitrógeno y Z2 y Z3 son carbono, o Z1 y Z3 son carbono y Z2 es nitrógeno, o Z1 y Z2 son carbono y Z3 es nitrógeno,
- A es un sistema poli-cicloalquilo que consiste de anillos de 4 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con halógeno, CF3, alquilo o alcoxi (1-3C), CN, OH o SH;
y sales de los mismos que tienen actividad inhibidora de la enzima de degradación de neurotensina.
Más particularmente los compuestos inhiben las enzimas, thimet oligopeptidasa EC
3.4.24.15 y Neurolisina EC 3.4.24.16 que rompen el neuropéptido neurotensina.
Debido a la inhibición de la actividad de degradación de neurotensina de estas enzimas los niveles de neurotensina endógena se incrementaran, provocando efectos benéficos en el tratamiento de enfermedades en donde los niveles de neurotensina están perturbados.
3
Los compuestos de acuerdo a la invención son activos en la inhibición de las enzimas anteriormente mencionadas en la escala de 5.0-8.0 (valores plC50), cuando son analizados de acuerdo a los métodos descritos en Biochem. J. 280, 421-426, y Eur. J. Biochem. 202, 269-276. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden usar para el tratamiento de afecciones y enfermedades provocadas por disturbios de la transmisión mediada por neurotensina, tal como disturbios periféricos similares a la regulación de la presión sanguínea y vaciado gástrico, disturbios neurológicos similares a la enfermedad de Parkinson, disturbios del sistema nervioso central (CNS) similares a la ansiedad,
10 depresión y psicosis y otros trastornos de psicosis.
Los compuestos que tienen la fórmula (1) se pueden obtener de acuerdo con al menos uno de los siguientes cuatro métodos A, B, C y D. Los compuestos de inicio de estos cuatro métodos son 2,3-diaril-pirazolidinas sustituidas que tienen una de las estructuras indicadas en la Figura 1:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
N NN NN N
H H
F F
IX X
15 Figura 1
La parte R7-Y-A de los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden tener las estructuras de los grupos indicados en la Figura 2:
**(Ver fórmula)**
4
H
**(Ver fórmula)**
H**(Ver fórmula)**
HH**(Ver fórmula)**
H**(Ver fórmula)**
N NNN NCN 53412 HH**(Ver fórmula)**
H**(Ver fórmula)**
H**(Ver fórmula)**
H**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
NNN NN 6 7 8910
**(Ver fórmula)**
Figura 2 Los derivados de pirazolidina de inicio de la Figura 1 se pueden obtener de acuerdo al método del Esquema 1:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
F Esquema 1 como se pone en claro en el ejemplo 5. Método A
Los compuestos que mencionan los compuestos mostrados en el cuadro A, se pueden sintetizar de acuerdo a la síntesis del compuesto A23/A24. Después de la etapa i, dos diastereómeros se desarrollan los anterior, después de la etapa iii han sido realizados, se pueden separar por cromatografía de columna en diastereómeros A23 y A24 enantioméricamente puros, véase esquema A.1.
**(Ver fórmula)**
A23+A24
Esquema A.1
Método B:
Los compuestos mencionados en el cuadro B se pueden obtener de acuerdo a la síntesis
10 indicada en el esquema B.1.
**(Ver fórmula)**
CI**(Ver fórmula)**
CI**(Ver fórmula)**
CI CIi F iii N
**(Ver fórmula)**
N N ii N N H HNN
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
OCI O N**(Ver fórmula)**
NNH R6
**(Ver fórmula)**
III R6
**(Ver fórmula)**
OR6 = H CI3O(CO)OCI3 R6 = H B2**(Ver fórmula)**
Esquema B.1
La etapa i y ii de reacción del esquema B.1 son idénticas a los procedimientos descritos en el esquema A.1, etapa i y etapa ii, respectivamente.
Método C:
Los compuestos mencionados en el cuadro C se pueden preparar de acuerdo a la síntesis de los compuestos C2 y C8 como se representan en el esquema C.1:
C2
OH
OH
O
**(Ver fórmula)**
ivO
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
O iii**(Ver fórmula)**
O**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
O1
O
HO
**(Ver fórmula)**
O2O
**(Ver fórmula)**
O
Esquema C.1
10 Método D: Los compuestos mencionados en el cuadro D se pueden obtener de acuerdo a la síntesis del compuesto D1 como se indica en el esquema D.1:
**(Ver fórmula)**
O**(Ver fórmula)**
O**(Ver fórmula)**
O
**(Ver fórmula)**
ii
O
**(Ver fórmula)**
O**(Ver fórmula)**
iO
O
OH
HO
**(Ver fórmula)**
OH
O
O
H2N
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
CI
**(Ver fórmula)**
OHv
iii
**(Ver fórmula)**
O**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
H
iv
+II
N
O
O
**(Ver fórmula)**
Esquema D.1
Las etapas i e ii de reacción del esquema D.1 son idénticas al procedimiento descrito las etapas iii y iv de reacción... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
en donde, 5 - S1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C);
- S2 es hidrógeno o halógeno
- S3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alcoxi (1-3C);
- S4 es hidrógeno, halógeno o alquilo (1-6C) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi
(1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 átomos de C en el, o los grupos 10 alquilo, SH, o S-alquilo (1-3C),
- X representa N o CH;
- Y representa N u O cuando X es N, o
- Y es N cuando X es CH, entendiéndose qu cuando Y = O, R7 no existe,
- R3 y R4 independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo (1-3C); 15 - R5 es hidrógeno o alquilo (1-6C); que puede estar sustituido con halógeno, CN, CF3, hidroxi, alcoxi (1-3C), sulfonilalquilo (1-3C), amino, mono- o dialquilamino que tiene 1-3 C en el, o los grupos alquilo o, adicionalmente, cuando X es CH, o R5 puede representar
también alcoxi (1-6C), SH o S-alquilo (1-3C), 21
- R'5 es hidrógeno o alquilo (1-3C);
- R6 es hidrógeno, o alquilo (1-3C);
- R7 es hidrógeno o alquilo (1-3C);
- R5 y R6 juntos o R'5 y R6 juntos pueden formar un grupo cíclico provisto de 3 a 7 miembros que puede estar sustituido con alquilo (1-3C), halógeno, CN o CF3, y R5 + R'5 juntos pueden formar un anillo provisto de 3 a 7 miembros, y
- Z1, Z2 y Z3 representan carbono, o Z1 es nitrógeno y Z2 y Z3 son carbono, o Z1 y Z3 son carbono y Z2 es nitrógeno, o Z1 y Z2 son carbono y Z3 es nitrógeno,
- A es un sistema mono-, di-, tri- o tetracicloalquilo que consiste de anillos de 4 a 10 10 miembros que pueden estar sustituidos con halógeno, CF3, alquilo o alcoxi (1-3C), CN, OH o SH;
y sales de los mismos farmacológicamente aceptables. 2. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se prepara de acuerdo con uno de los métodos ejemplificados en los siguientes esquemas: a)
**(Ver fórmula)**
ESQUEMA A
síntesis en la que, después de la etapa i, se desarrollan dos diastereómeros que, después de que se ha realizado la etapa iii, se pueden separar por cromatografía de columna en
diastereómeros enantioméricamente puros usando una columna Chiralcel CD (25 x 5 cm2, 20 , eluyente; hexano/etanol 4/1) en diastereómeros enantioméricamente puros;
b)
**(Ver fórmula)**
CI CICI
iii
**(Ver fórmula)**
Ni**(Ver fórmula)**
N**(Ver fórmula)**
Nii**(Ver fórmula)**
NN N
HN
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
OHO F
**(Ver fórmula)**
N**(Ver fórmula)**
N**(Ver fórmula)**
NH R6R6 R6=H
CI3O(CO)OCI3 O R6=H
ESQUEMA B
síntesis en la que las etapas de reacción i y ii son idénticas a las del esquema A; c)
**(Ver fórmula)**
CICI
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
d)
**(Ver fórmula)**
OO
O
**(Ver fórmula)**
ii OO
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
OiO
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
OH**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
OH
HO
**(Ver fórmula)**
OO
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
ESQUEMA D
síntesis en la que las etapas de reacción i y ii son idénticas a las etapas iii y iv en el esquema C, respectivamente.
3. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
5 4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones y enfermedades causadas por alteraciones de la transmisión mediada por neurotensina.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la psicosis.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una 15 composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de la ansiedad.
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