Uso de un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** X es S, SO o SO25 ,

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, en que "alquilo sustituido" se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo; en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro- 1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo; en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, alquiltio (C1-C6), ariltio o arilalquiltio, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, amino, amido, acilo y acilamino; o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido, en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio; R5 representa hidrógeno, y R6 es hidrógeno o halógeno, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), en donde la enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiofenpirimidinona que representan compuestos inhibidores de las enzimas 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasas, preferiblemente de la enzima 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa 5 tipo 1 (17β-HSD1), tipo 2 (17β-HSD2) o tipo 3 (17β-HSD3), a sus sales, a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso de dichos derivados de tiofenpirimidinona, particularmente su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esteroideas, tales como enfermedades o trastornos dependientes de las hormonas esteroideas que requieren la inhibición de las 17β-10 hidroxiesteroide-deshidrogenasas, en particular las enzimas 17β-HSD tipo 1, y/o que requieren la modulación de la concentración de 17β-estradiol y/o testosterona endógenos.

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ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasas de los mamíferos (17β-HSDs) son enzimas dependientes de NAD(H) o NADP(H) que, además de otras reacciones, catalizan las etapas finales de la biosíntesis de la hormona sexual 15 masculina y femenina. Estas enzimas convierten los 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas activas 17β-hidroxi o catalizan la oxidación de las formas 17β-hidroxi hasta los 17-ceto-esteroides. Como tanto los estrógenos como los andrógenos tienen la máxima afinidad para sus receptores en la forma 17β-hidroxi, las enzimas 17β-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroideas sexuales.

Actualmente, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de las enzimas 17β-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10, 11 y 12). 20 Los miembros de la familia 17β-HSD humana comparten menos de 30 % de similitud en su estructura primaria. Las 17β-HSDs se expresan en patrones distintos, aunque en algunos casos superpuestos. Los diferentes tipos de 17β-HSDs también difieren en sus especificidades de sustrato y cofactor. En las células intactas en cultivo, las 17β-HSDs catalizan la reacción en una forma unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 utilizan NADP(H) como un cofactor y catalizan la reacción reductora (activación), mientras los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante (inactivación) utilizando NAD(H) 25 como un cofactor [véase por ejemplo Labrie et al. (2000) Trends Endrocrinol Metab., 11:421-7].

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Debido a su papel esencial en la regulación tisular selectiva de la actividad de las hormonas esteroideas sexuales, las 17β-HSDs pueden estar involucradas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles a los estrógenos (por ejemplo, cánceres de mama, de ovario, de útero y de endometrio, etc.) y patologías sensibles a los andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.). Además, se ha demostrado que muchos tipos 30 de 17β-HSD están involucrados en la patogénesis de determinados trastornos humanos. Por ejemplo, se sabe que la 17β-HSD3 está involucrada en el desarrollo de pseudohermafroditismo, la 17β-HSD8 desempeña un papel en la enfermedad renal policística y la 17β-HSD4 está relacionada con la aparición de la deficiencia enzimática bifuncional. En consecuencia, se ha sugerido el tratamiento de las enfermedades sensibles a los esteroides sexuales mediante la administración de inhibidores específicos de las enzimas 17β-HSDs, opcionalmente en combinación con antiestrógenos 35 y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F. et al. (1997) Steroids, 62:148-58].

Debido al hecho que cada tipo de 17β-HSD tiene una afinidad selectiva a los sustratos, actividad direccional (reductora u oxidante) en las células intactas, y una distribución tisular particular, pudo lograrse la selectividad de la acción del fármaco apuntando a una isoenzima 17β-HSD determinada. Mediante la modulación individual de la 17β-HSD determinada es posible influir o incluso controlar la concentración local y paracrina de estrógenos y andrógenos en 40 diferentes tejidos que constituyen el objetivo.

El miembro mejor caracterizado de la familia de 17β-HSD es el tipo 1 17β-HSD [EC 1.1.1.62]. Esta enzima pudo ser cristalizada en diferentes estados de funcionalidad (con y sin ligando y/o co-factor). La 17β-HSD1 cataliza in vitro la reducción así como la oxidación entre estrona (E1) y estradiol (E2). Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora desde estrona (E1) a estradiol (E2). Se verificó que la 17β-HSD1 se 45 expresa en una variedad de tejidos hormona-dependientes, por ejemplo, placenta, tejido de glándula mamaria o útero y tejido endometrial, respectivamente. El estradiol por sí mismo y especialmente en comparación con la estrona significativamente menos activa, es una hormona muy potente que regula la expresión de una variedad de genes mediante la unión con el receptor nuclear del estrógeno y desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula objetivo. Las proliferaciones celulares fisiológicas así como las patológicas pueden ser 50 dependientes del estradiol. Especialmente muchas células de cáncer de mama se estimulan mediante una concentración de estradiol incrementada localmente. Además, la aparición o el curso de patologías benignas, tales como endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea, depende de la existencia de niveles significativamente elevados de estradiol.

La endometriosis es un trastorno ginecológico bien conocido que afecta de 10 a 15 % de mujeres en edad reproductiva. 55 Se trata de una enfermedad benigna definida como la presencia de células de las glándulas y estroma endometriales viables fuera de la cavidad uterina. Se encuentran con mayor frecuencia en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación retrógrada (que es el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse al recubrimiento peritoneal e invadirlo y entonces son

capaces de implantarse y proliferar. Los implantes responden a hormonas esteroideas del ciclo menstrual en forma similar al endometrio en el útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones que son incapaces de abandonar el cuerpo, producen la inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de la endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolores abdominales (crónicos). La aparición de estos síntomas no está relacionada con la...

1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)

X es S, SO o SO2, 5

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido,

en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, 10 acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;

en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo; 15

en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, arilo o aril-alquilo (C1-C4), ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o arilalquiloxi, ambos opcionalmente sustituidos en el resto arilo, alquiltio (C1-C6), ariltio o arilalquiltio, ambos opcionalmente sustituidos en el 20 resto arilo, amino, amido, acilo y acilamino;

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,

en el que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido,

la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono; 25

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;

R5 representa hidrógeno, y

R6 es hidrógeno o halógeno,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente 30 de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), en donde la enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia 35 adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres.

2. Uso de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en 40

- alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2;

donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, 5

arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, 10 -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,

o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,

donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; 15

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, 20

y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, 25 y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,

donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12;

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, 30 preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2;

donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente 35 metoxi.

3. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que

X es S, SO o SO2,

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, 5

en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;

en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, 10 oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,

con lo cual R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y

con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente 15 hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;

R5 representa hidrógeno,

R6 es hidrógeno o halógeno, y 20

la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;

con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno,

para su uso en terapia. 25

4. Un compuesto de la fórmula (I) para uso en terapia según la reivindicación 3, en el que

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en

- alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2; 30

donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo,

arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y 35

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,

o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta 40 tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,

donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo;

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno, 45

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi,

y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en 5 piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,

donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12; 10

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2; 15

donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi.

5. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que 20

X es S, SO o SO2,

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo y cicloheteroalquil-alquilo sustituido,

en que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, independientemente 25 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, amino, amido, acilamino, alquiltio, ariltio, acilo, carboxilo, sulfamoílo, sulfonamida y alquilsulfonilo;

en que el resto cicloheteroalquilo de cicloheteroalquil-alquilo y heterociloalquil-alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, dioxolilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-30 1H-pirrolilo y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo;

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, aril-alquilo, aril-alquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, cicloheteroalquil-alquilo, cicloheteroalquil-alquilo sustituido, 35

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre acilo, carboxilo, o amido,

con lo cual R1 y R2 no pueden ser simultáneamente alquilo no sustituido, y

con lo cual R2 tiene que ser distinto de metilo si todos los sustituyentes R3, R5 y R6 representan simultáneamente hidrógeno y R4 representa hidrógeno o metilo;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, halógeno o dihalógeno, acilo, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, carboxilo, amido, amino, nitrilo, tio, alcoxi, aciloxi, ariloxi, alquiltio y ariltio;

R5 representa hidrógeno, 5

R6 es hidrógeno o halógeno, y

la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- del anillo de seis miembros está saturada o contiene uno o dos dobles enlaces entre los átomos de carbono;

con lo cual el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- debe ser un anillo aromático si todos los sustituyentes R3, R4, R5 y R6 son simultáneamente hidrógeno; 10

con la condición de que dicho compuesto no es el éster metílico del ácido (3-bencil-7-terc-butil-4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-acético ni 2,3-dibencil-7-terc-butil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-benzo[4,5]tieno[2,3]pirimidin-4-ona.

6. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 5, en el que

R1 y R2 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en: 15

- alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, alquil C1-C12-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-OR, -O-CO-R, heteroaril-aciloxi, y -N(R)2;

donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

y donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo, 20

arilo y aril-alquilo C1-C12, cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo,

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C12, nitro, nitrilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 halogenado, 25 -SO2-N(R)2, y alquil C1-C12-sulfonilo,

o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y combinados para formar un sistema de anillos cíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,

donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo oxo; 30

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C12, cuyo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzo-furano, y benzo[b]tiofeno,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C8 halogenado, -CO-OR, arilo o ariloxi, 35

y donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, 40 y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,

donde el resto heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C12, hidroxilo, alcoxi C1-C12 y aril-alquilo C1-C12;

o el mismo R2 se puede seleccionar independientemente entre -CO-R, -CO-O-R, o -CO-N(R)2;

R3 y R4 se seleccionan individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, tio, halógeno o dihalógeno, -CO-R, 45 preferiblemente CHO, -CO-O-R, nitrilo, -CO-N(R)2, -O-CO-R, -O-R, -S-R, -N(R)2, -alquilo C1-C12, cuyo alquilo puede ser

lineal, cíclico o ramificado, o parcialmente insaturado, y cuyo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C12, tiol, y -N(R)2;

donde R representa hidrógeno, alquilo C1-C12, fenil-alquilo C1-C4 o fenilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi.

7. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el anillo de seis miembros que comprende 5 la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.

8. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es distinto de un anillo aromático y en el que al menos uno de los sustituyentes R3 a R6 es diferente de hidrógeno.

9. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 8, en el que R2 se 10 selecciona del grupo que consiste en,

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado,

y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidoxilo, alcoxi C1-C8, tiol, alquil C1-C8-tio, ariloxi, -CO-O-alquilo C1-C8, y -O-CO-R‟;

donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo, y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; 15

arilo y aril-alquilo -C1-C8 cuyo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo, y fluorenilo,

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, nitro, nitrilo, alquilo C1-C8 halogenado, -SO2-N(R‟)2,

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, 20 isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[b]-tiofeno,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 halogenado, arilo, o ariloxi,

donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de 25 halógeno;

- CO-R‟;

- CO-N(R‟)2, y

- CO-O-R‟;

donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8. 30

10. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 8, en el que R2 es

i) un residuo de la fórmula (II)

en la que

R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, 35

R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,

R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquil C1-C4-sulfonamida,

R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,

R11 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,

o ii) 5

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;

- alquilo C1-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en

- CO-O-R”;

- O-R”;

- O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; 10

- O-CO-R”;

fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres grupos alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi;

- CO-O-R”;

- CO-R”, preferiblemente -CHO,

- naftilo, 15

- heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi,

donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno; 20

y donde R” representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.

11. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 10, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo, trihidroxifenilo, 3,5-dihidroxi-4-metoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-bromo-5-metoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, cianofenilo, fluorofenilo, di-trifluorometilfenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, 4-N,N-dipropilsulfonamida, metilo, ciclopropilo, ciclopentiletilo, 1-etilpentilo, 2-metilprop-1-enilo, propilo, bencilo, fenetilo, 25 bifenilmetilo, dimetoxibencilo, naftilo, tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, bromotienilo, 1-fenil-5-trifluorometil-4H-pirazol-4-ilo, 2-(4-cloro-fenoxi)-piridin-3-ilo, hidroximetilo, acetil-oximetilo, metoximetilo, metoxi-acil-metilo, etoxi-acil-metilo, etoxi-acil-etilo, 1-(3-cloro-fenoxi)-1-metil-etilo, carbonilo y metoxiacilo.

12. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que R2 es metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, o propilo. 30

13. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 12, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en,

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado,

y que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi C1-C8, tiol, -NH2, alquil C1-C8-tio, ariloxi, arilacilo, -CO-O-alquilo C1-C8, alquil C1-C8-aciloxi, 35 heteroaril-aciloxi, y alquil C1-C8-amino;

donde dicho grupo arilo es fenilo o naftilo y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

donde dicho grupo heteroarilo es tienilo, furilo o piridinilo,

arilo y aril-alquilo C1-C8, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo, 40

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, y

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C8, alquil C1-C8-sulfonilo, -SO2-N(alquil C1-C8)2, alquilo C1-C8,

alquilo C1-C8 halogenado; o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos, tales como N u O, siendo el número de átomos de N 0-3 y el número de átomos de O 0-2,

donde el sistema de anillos cíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; 5

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, benzofurano, y benzo[]tiofeno,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8, y -CO-O-alquilo C1-C8; 10

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C8, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dioxolilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-piridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo, y 1,3-dihidro-benzoimidazolilo,

donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 15 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C8, hidroxilo, alcoxi C1-C8 y aril-alquilo C1-C8.

14. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 13, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado,

- alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", y -N(R")2, 20

arilo y aril-alquilo C1-C4, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indanilo y fluorenilo,

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-R"; -SO2-R", -SO2-N(R")2,

o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y 25 que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O,

donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo, 30

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, y -CO-O-R";

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo,

donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente 35 seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquil C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo,

donde

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o metoxi,

HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y 40

R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.

15. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 14, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxi-2-fenil-etilo, metoxibencilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, 5-bromo-2-hidroxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-aminosulfonilfenetilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, fenilo, fluorenilo, indanilo, 3-oxo-2,3-dihidro-45 benzofuranilo, quinolinilo, metil-tiazolilo, 2-metoxiacil-pirazinilo, furilmetilo, piridinilmetilo, tieniletilo, tienilmetilo, piridiniletilo, bromo-furilmetilo, bencilpiperidinilo, morfoliniletilo, 2-oxo-pirrolidinilpropilo, tetrahidrofurilmetilo, 2,2-dimetil-

[1,3]dioxolan-4-ilmetilo, hidroxietilo, metoxietilo, 2-oxo-2-fenil-etilo, metoxi-acil-propilo, fenoxietilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y dimetilaminoetilo.

16. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 15, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico, y metoxietilo. 5

17. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 16, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R‟, O-Ar, -O-CO-R‟, halógeno, tio, -S-R‟, y -S-Ar,

donde

R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8,

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 10 halógeno, hidroxi o metoxi.

18. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 17, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, oxo, cloro, bromo, fenoxi, feniltio, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4-tio, y -O-CO-alquilo C1-C4.

19. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 18, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y S-etilo. 15

20. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 19, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, opcionalmente substituido con hidroxilo; -CO-R‟, -CO-O-R‟, halógeno y dihalógeno,

donde R‟ representa hidrógeno o alquilo C1-C8.

21. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 20, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en 20 hidrógeno, carbonilo, etoxiacilo, bromo, dibromo, cloro, dicloro, hidroximetilo y metilo.

22. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 21, en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo.

23. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 22, en el que R6 es 25 hidrógeno.

24. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 6,

en el que

X es S, SO o SO2, 30

R1 se selecciona del grupo que consiste en:

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado

- alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en -O-R"; -O-Ar, -O-CO-HetAr, -CO-Ar, -CO-O-R", y -N(R")2,

arilo y aril-alquilo C1-C4, cuyo resto arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, indanilo y fluorenilo, 35

donde el resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-R"; -SO2-R", -SO2-N(R")2,

o cuyo arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y que se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que opcionalmente contiene hasta dos átomos de O, 5

donde el sistema de anillos cíclico puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo oxo;

heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en quinolinilo, tiazolilo, pirimidinilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, y tienilo,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, y -CO-O-R"; 10

cicloheteroalquilo y cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, y dioxolilo,

donde el resto cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, y -alquil C1-C4-Ar, preferiblemente bencilo o fenetilo; 15

R2 se selecciona del grupo que consiste en:

i) un residuo de la fórmula (II)

en la que

R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, 20

R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo,

R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o N,N-di-alquil C1-C4-sulfonamida,

R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi, hidroxilo, nitrilo, halógeno, o alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, 25

R11 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi,

y ii)

- alquilo C1-C8, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico, ramificado o parcialmente insaturado;

- alquilo C1-C4, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CO-O-R”; -O-R”; -O-Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno; 30

- O-CO-R”; y fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido en el resto fenilo con hasta tres grupos alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi;

- CO-O-R”;

- CO-R”, preferiblemente -CHO,

- naftilo, y 35

- heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, preferiblemente trifluorometilo, fenilo y fenoxi,

donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, -O-R", O-Ar, -O-CO-R", halógeno, tio, -S-R", y S-Ar, 5

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxilo; -CO-R"- -CO-O-R", halógeno y dihalógeno,

donde

Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi o metoxi. 10

HetAr representa tienilo, furilo, piridinilo, y

R" representa hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo.

25. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 24, en el que

R1 se selecciona del grupo que consiste en

- alquilo C3-C8, cuyo alquilo ser puede ser lineal, cíclico o ramificado, 15

- alquilo C1-C4, sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-C4, hidroxilo, y -O-CO-HetAr,

fenil-alquilo C1-C4,

donde el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, 20

heteroaril-alquilo C1-C4, cuyo resto heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirimidinilo, furilo, piridinilo, y tienilo,

donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes individualmente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C4, e hidroxilo, y

cicloheteroalquil-alquilo C1-C4, cuyo resto cicloheteroalquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurilo, 25 piperidinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo,

R2 se selecciona del grupo que consiste en

i) un residuo de la fórmula (II)

donde 30

R7 es hidrógeno, bromo, cloro o flúor,

R8 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,

R9 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,

R10 es hidrógeno, alcoxi C1-C4, preferiblemente metoxi o hidroxilo,

R11 es hidrógeno, 35

y ii)

- alquilo C3-C6, cuyo alquilo puede ser lineal, cíclico o ramificado; opcionalmente sustituido con un grupo -O-CO-alquilo C1-C4, o -CO-O-alquilo C1-C4;

- heteroarilo que se puede seleccionar del grupo que consiste en tienilo, furilo, piridinilo, benzotienilo, y pirazolilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4 y alquil C1-C4-tio; 5

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, carbonilo, -O-alquilo C1-C4, y

R6 es hidrógeno o bromo.

26. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 25, en el que

R1 se selecciona del grupo que consiste en isobutilo, 3-metilbutilo, bencilo, tetrahidrofurilmetilo, furilmetilo, 5-bromo-furan-2-ilmetilo, 5-bromo-2-metoxibencilo, éster etílico de ácido tiofen-2-carboxílico y metoxietilo; 10

R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxifenilo, trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo, tienilo, y propilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, -O-CO-CH3, y S-etilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y carbonilo; y

R6 es hidrógeno o bromo. 15

27. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 25, en el que

R1 es alquilo C3-C8, lineal, cíclico o ramificado,

R2 es trimetoxifenilo, 2-bromo-3,4,5-trimetoxifenilo, o 2-cloro-3,4,5-trimetoxifenilo,

R3 es hidrógeno o hidroxilo,

R4 es hidrógeno, 20

R6 es hidrógeno o bromo, y

en el que el anillo de seis miembros que comprende la cadena hidrocarbonada -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- es un anillo aromático.

28. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 27, en el que X representa S. 25

29. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste en:

3-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,

3-bencil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,

3-bencil-8-etilsulfanil-2-(p-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído,

3-bencil-8-hidroxi-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 30

éster 2-(8-hidroxi-4-oxo-2-tiofen-2-il)-4H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-etílico del ácido tiofen-2-carboxílico,

3-butil-8-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencilo)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

éster 3-bencil-3-(5-bromo-2-metoxibencil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5[tieno-[2,3-d]pirimidin-8-ílico del ácido acético, 35

3-(bromofuran-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-propil-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

éster 3-(5-bromofuran-2-ilmetil)-4-oxo-2-propil-3,4-dihidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]piri-midin-8-ílico del ácido acético,

8-hidroxi-3-isobutil-2-(2-bromo-3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-bencil-2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

7-bromo-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

5-bromo-3-isobutil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-6,7-dihidro-3H,5H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4,8-diona,

2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

2-(2-cloro-3,4,5-trimetoxifenil)-8-hidroxi-3-(2-metilbutil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 5

7-bromo-8-hidroxi-3-(2-metoxietil)-2-tiofen-2-il-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-butil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

3-butil-2-(2,4-difluoro-fenil)-8-hidroxi-3H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,

o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

30. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para uso en terapia. 10

31. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea, preferiblemente para una enfermedad o trastorno dependiente de una hormona esteroidea que requiere la inhibición de una enzima 17β-dihidroxiesteroide-deshidrogenasa (17β-HSD), más preferiblemente de la 17β-HSD tipo 1, 17β-HSD tipo 2 o 17β-HSD tipo 3, en donde la enfermedad o trastorno 15 dependiente de una hormona esteroidea se selecciona del grupo que consiste en cáncer mamario, carcinoma prostático, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna, prostatitis, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia andrógena, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, síndrome ovárico policístico, disfunción urinaria, osteoporosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, 20 cáncer de colon, lesiones tisulares, arrugas dérmicas, y cataratas, o para la fabricación de un medicamento para bloquear la espermatogénesis o como un agente anti-fertilidad para hombres.

32. Una composición farmacéutica que comprende como agente activo al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 29, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25