POLIMORFO ESTABLE DE MESILATO DE BIFEPRUNOX.

Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona,

que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos característicos, expresados en ángulos 2 θ, a aproximadamente 7,0, 9,3, 10,0, 12,5, 15,4, 16,7, 17,2, 17,4, 17,7, 18,7, 21,3, 22,2, 25,2, 27,2, 28,3, 28,8 y 30,1

La presente invención se refiere a una forma polimórfica estable del compuesto mono-metanosulfonato de 7-[4([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona, a un método para la preparación de dicha forma polimórfica, y a su uso en productos farmacéuticos, especialmente en productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos psicóticos y de la enfermedad de Parkinson.

El mesilato del compuesto mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2-(3H)benzoxazolona (DCIM (denominación común internacional modificada): mesilato de bifeprunox) tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

La sal de ácido clorhídrico de este compuesto (7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona (bifeprunox) se describe y reivindica en el documento WO 97/36893, y la sal mono-metanosulfonato se describe y reivindica en el documento WO 02/066449. En la segunda publicación de patente se describe la formación directa de la sal mono-metanosulfonato por la reacción entre el éster mesilato reactivo de N,N,N-bis-(2-etanol)-m-fenilbencilamina y 7-amino-2(3H)-benzoxazolona.

Los inventores han encontrado ahora que a través del método descrito en el documento WO 02/066449, el mesilato de bifeprunox se obtiene normalmente en forma de producto crudo (intervalo de fusión indicado en el documento WO 02/066449 como 263 – 275ºC) en una forma polimórfica que, en esta solicitud, se indica adicionalmente como polimorfo  (delta). Tras la purificación adicional, el producto se obtiene en dos modificaciones diferentes de cristal, o como una mezcla de estas dos modificaciones. La primera de dichas dos modificaciones es el polimorfo  (delta) ya mencionado, y tiene un punto de fusión en la forma pura de 265ºC. La segunda modificación se indica adicionalmente como polimorfo  (gamma). Cuando se obtiene de manera predominante el polimorfo , en prácticamente todos los casos se obtiene en una mezcla de dicho polimorfo con el polimorfo , en donde la mezcla tiene un punto de fusión de aproximadamente 273ºC.

A lo largo de investigaciones posteriores, se ha demostrado que los polimorfos  y  son metaestables y, por lo tanto, pueden tener importantes inconvenientes cuando se utilizan en una formulación farmacéutica. La formación impredecible de uno de los dos polimorfos  y , o de una mezcla de ambos también es indeseable. Por consiguiente, es objeto de la presente invención proporcionar una forma cristalina estable de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2-(3H)-benzoxazolona de uso farmacéutico, que pueda ser preparada de forma reproducible.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1piperazinil]-2-(3H)-benzoxazolona posee también otra forma polimórfica cristalina (a la que se hará referencia más adelante como polimorfo  (alfa)), que no exhibe las desventajas de los polimorfos mencionados anteriormente. Esta forma cristalina de mesilato de bifeprunox es más estable termodinámicamente. La forma polimórfica  no experimenta conversión, incluso en condiciones de elevada humedad atmosférica o temperaturas altas. Además, esta forma cristalina cristaliza en forma de cristales de gran tamaño, que se pueden filtrar fácilmente y poseen una elevada pureza. Por lo tanto, este polimorfo  es particularmente adecuado para la formulación de mesilato de bifeprunox en forma sólida, si se desea tras la reducción del tamaño de partícula.

La forma polimórfica cristalina de mesilato de bifeprunox según la presente invención se define por los siguientes parámetros físico-químicos:

Patrones de difracción de rayos X (Tabla 1 y Figura 1);

El punto de fusión de la forma polimórfica  es de 277ºC (velocidad de calentamiento en la calorimetría diferencial de barrido (DSC) 10 K/min) (véase el termograma DSC, Figura 2);

Espectro IR (Tabla 2 y Figura 3); las bandas de absorción IR más importantes de la forma  de mesilato de bifepru5 nox, que se pueden utilizar para distinguir esta forma de las formas  y , se muestran en la Tabla 2a;

Espectro de RMN-C13 en estado sólido (Tabla 3 y Figura 4); En la Tabla 3a se ofrecen los desplazamientos de RMNC13 más importantes de la forma  de mesilato de bifeprunox, que se pueden usar para distinguir esta forma de las formas  y ;

Difracción de rayos X de cristal único (Tablas 4 y 5 y Figura 5). Se entiende que todos los datos que se presentan en este documento son aproximados y sujetos a errores normales de medición, dependiendo, por ejemplo, del aparato utilizado y de otros parámetros que influyen sobre las posiciones e intensidades máximas.

Tabla 1. Difracciones de rayos X de Polvo (PXRD) características de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox. La Figura 1 ofrece un patrón representativo de PXRD de la forma polimórfica  de mesilato de bifeprunox.

15 Tabla 2. Bandas de absorción IR características de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox. La Figura 2 ofrece un espectro IR representativo de la forma polimórfica  de mesilato de bifeprunox.

Tabla 2a. Bandas de absorción IR más importantes de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox, que se pueden utilizar para distinguir las tres formas.

Tabla 3. Desplazamientos químicos característicos de RMN-C13 en estado sólido, de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox. La Figura 3 ofrece un espectro de RMN-C13 en estado sólido de la forma polimórfica  de mesilato de bifeprunox.

*) indica resonancias de carbono que exhiben las típicas divisiones asimétricas y residuales del cuadrupolo. Los desplazamientos químicos se dan para el máximo de resonancia de campo alto.

Tabla 3a. Bandas de desplazamiento químico de RMN-C13 en estado sólido más importantes de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox, que se pueden utilizar para distinguir las tres formas.

Tabla 4. Parámetros relevantes de la recopilación de datos de la Difracción de rayos X de Cristal Único para la determinación de la estructura cristalina de las formas ,  y  de mesilato de bifeprunox.

1. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos característicos, expresados en ángulos 2 , a aproximadamente 7,0, 9,3, 10,0, 12,5, 15,4, 16,7, 17,2, 17,4, 17,7, 18,7, 21,3, 22,2, 25,2, 27,2, 28,3, 28,8 y 30,1.

2. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X (= XRPD) en polvo sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 1.

3. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 277ºC.

4. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, caracterizado por una traza DSC completa sustancialmente similar a la que se muestra en la Figura 2.

5. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, que exhibe un espectro infrarrojo con reflectancia total atenuada que tiene bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos, en aproximadamente 1764, 1217, 795, 746 y 694.

6. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 5, que exhibe un espectro infrarrojo con reflectancia total atenuada que tiene bandas de absorción características, expresadas en centímetros recíprocos, en aproximadamente 1764, 1636, 1284, 1217, 809, 795, 746, 694, 663 y 509.

7. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 6, caracterizado por un espectro IR completo sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 3.

8. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, que exhibe desplazamientos químicos de RMN-C13 en estado sólido, expresados en relación a la glicina (c = 176,03 para la resonancia C=O) en aproximadamente 40,4, 48,7, 56,5, 106,8 y 137,7 ppm.

9. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 8, que exhibe desplazamientos químicos de RMN-C13 en estado sólido, expresados en relación con la glicina (c = 176,03 para la resonancia C=O) en aproximadamente 40,4, 48,7, 50,3, 56,5, 106,8, 110,7, 124,9, 126,9, 127,8, 129,2, 130,8, 134,2, 137,7, 141,6 y 153,8 ppm.

10. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 9, que se caracteriza por un análisis químico de RMN-C13 en estado sólido sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 4.

11. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 1, que exhibe un análisis cristalográfico de rayos X de cristal único a 105K con (a) parámetros cristalinos aproximadamente iguales a los siguientes:

 Dimensiones de la celda: a = 9.283 Ǻ

b = 10,737 Ǻ

c = 12,690 Ǻ

 = 98,553º

 = 93,749º

 = 116,097º

 Sistema cristalino tricíclico

 Grupo espacial P-1

 Moléculas/celda unitaria 2  Densidad (g/cm3) 1,481

y (b) posiciones atómicas de todos los átomos con respecto al origen de la celda unitaria según se describe en la Tabla 5.

12. Un polimorfo cristalino de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)benzoxazolona según la reivindicación 11, que se caracteriza por una difracción de rayos X de cristal único sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 5.

13. Mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona en el que al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto se encuentra en forma polimórfica cristalina, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. La composición según la reivindicación 13, caracterizada por que al menos aproximadamente 60% en peso del compuesto se encuentra en la forma polimórfica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

15. La composición según la reivindicación 14, caracterizada por que al menos aproximadamente 80% en peso del compuesto se encuentra en la forma polimórfica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

16. La composición según la reivindicación 15, caracterizada por que al menos aproximadamente 90% en peso del compuesto se encuentra en la forma polimórfica cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

17. La composición según la reivindicación 16, caracterizada por que al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto se encuentra en la forma polimórfica cristalina según las reivindicaciones 1 a 8.

18. Un procedimiento para la preparación del polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende cristalizar mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona a partir de una solución del mismo en un disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente orgánico con agua.

19. Un procedimiento para la preparación del polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende recristalizar el polimorfo  o  de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'-bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]2(3H)-benzoxazolona, o una mezcla de ambos polimorfos a partir de una solución de los mismos, en un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico con agua.

20. Un procedimiento según la reivindicación 18 o 19, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo consistente en 2-propanol y acetonitrilo y, preferentemente, es acetonitrilo.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de mono-metanosulfonato de 7-[4-([1,1'bifenil]-3-il-metil)-1-piperazinil]-2(3H)-benzoxazolona según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y una mezcla de lactosa monohidrato, lactosa microcristalina, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón tipo A, estearil fumarato sódico y, opcionalmente, sílice coloidal anhidra.

23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 22, que comprende una cantidad efectiva del polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, entre 70% y 90% p/p de lactosa monohidrato, entre 10% y 15% p/p de celulosa microcristalina, entre 0,3% y 0,7% p/p de glicolato sódico de almidón tipo A, entre 0,6% y 1,3% p/p de estearil fumarato sódico y, opcionalmente, entre 0,05% y 0,5% p/p de sílice coloidal anhidra.

24. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 22 a 23, que comprende una cantidad efectiva del polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

25. El polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en medicina.

26. El polimorfo cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en el tratamiento de trastornos del SNC, que comprende administrar una cantidad efectiva del polimorfo cristalino.

27. El polimorfo cristalino según la reivindicación 26, en donde dicho trastorno del SNC es un trastorno psicótico o la enfermedad de Parkinson.

28. El polimorfo cristalino según la reivindicación 26, en donde dicho trastorno del SNC es esquizofrenia.