Derivados de indolilalquilamino sustituidos con aza-biciclohexilo como inhibidores novedosos de histona desacetilasa.

Compuesto de fórmula (I),

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamenteisoméricas del mismo,

en la que:

cada n es un número entero con valor 0, 1 ó 2 y cuando n es 0 entonces se entiende que es un enlace directo;

cada m es un número entero con valor 1 ó 2;

X es independientemente N o CH;

A es hidroxilo o un radical de fórmula **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/053566.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: FREYNE, EDDY JEAN EDGARD, PILATTE, ISABELLE, NOELLE, CONSTANCE, ANGIBAUD,PATRICK,RENE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/506 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.

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Derivados de indolilalquilamino sustituidos con aza-biciclohexilo como inhibidores novedosos de histona desacetilasa.

Fragmento de la descripción:

Derivados de indolilalquilamino sustituidos con aza-biciclohexilo como inhibidores novedosos de histona desacetilasa Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de histona desacetilasa (HDAC) . Se refiere además a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como medicamento, por ejemplo como medicamento para inhibir estados proliferativos, tales como cáncer y psoriasis.

Las histonas nucleares se conocen como componentes integrales y dinámicos de la maquinaria responsable de la regulación de la transcripción génica y otros procesos con molde de ADN tales como replicación, reparación, recombinación y segregación de cromosomas. Son el sujeto de modificaciones postraduccionales incluyendo acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación y ribosilación de ADP.

La (s) histona desacetilasa (s) , denominada (s) en el presente documento “HDAC”, son enzimas que catalizan la eliminación de la modificación de acetilo en residuos de lisina de proteínas, incluyendo las histonas nucleosómicas del núcleo H2A, H2B, H3 y H4. Junto con histona acetiltransferasa (s) , denominada (s) en el presente documento “HAT”, las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El balance de acetilación de histonas nucleosómicas desempeña un papel importante en la transcripción de muchos genes. La hipoacetilación de histonas está asociada con una estructura de cromatina condensada dando como resultado la represión de la transcripción génica, mientras que las histonas acetiladas están asociadas con una estructura de cromatina más abierta y una activación de la transcripción.

Se han descrito once HDAC estructuralmente relacionadas y se dividen en tres clases. Las HDAC de clase I consisten en HDAC 1, 2, 3, 8, las HDAC de clase II consisten en HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 mientras que la HDAC 11 representa a la clase IV. Los miembros de la tercera clase de HDAC no están estructuralmente relacionados con las HDAC de clase I, II y clase IV. Las HDAC de clase I/II/IV funcionan mediante mecanismos dependientes de zinc, mientras que las HDAC de clase III son dependientes de NAD.

Además de las histonas, otras proteínas también han sido el sustrato para la acetilación, en particular factores de transcripción tales como p53, GATA-1 y E2F; receptores nucleares tales como el receptor de glucocorticoides, los receptores tiroideos, los receptores de estrógeno; y proteínas reguladoras del ciclo celular tales como pRb. Se ha vinculado la acetilación de proteínas con la estabilización de proteínas, tal como la estabilización de p53,

acumulación de cofactores y aumento de la unión de ADN. p53 es un supresor tumoral que puede inducir la detención del ciclo celular o la apoptosis en respuesta a una variedad de señales de estrés, tales como daño de ADN. La diana principal para la detención del ciclo celular inducida por p53 parece ser el gen p21. Tras su activación mediante p53, se ha identificado p21 en virtud de su asociación con complejos de ciclina/cinasa dependiente de ciclina que da como resultado la detención del ciclo celular en las fases tanto G1 como G2, su regulación por incremento durante la senescencia y su interacción con el antígeno nuclear de células proliferantes.

El estudio de inhibidores de HDAC indica que desempeñan un papel importante en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y la inversión de fenotipos transformados.

El inhibidor tricostatina A (TSA) , por ejemplo, provoca la detención del ciclo celular en las fases tanto G1 como G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de células de leucemia de Friend y otros. Se ha notificado que TSA (y el ácido suberoilanilidahidroxámico SAHA) inhibe el crecimiento celular, induce la diferenciación terminal y previene la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999) .

También se ha notificado que la tricostatina A es útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis hepática. (Geerts et al., solicitud de patente europea EP 0 827 742, publicada el 11 de marzo de 1998) .

El farmacóforo para inhibidores de HDAC consiste en un dominio de unión a metal, que interacciona con el sitio 55 activo que contiene zinc de las HDAC, un dominio de ligador y un dominio de reconocimiento de superficie o región de ocupación, que interacciona con residuos en el borde del sitio activo.

Se ha notificado también que los inhibidores de las HDAC inducen la expresión del gen p21. La activación transcripcional del gen p21 por estos inhibidores se promueve mediante modificación de cromatina, seguido por acetilación de histonas H3 y H4 en la región del promotor de p21. Esta activación de p21 se produce de manera independiente de p53 y por tanto los inhibidores de HDAC funcionan en células con genes p53 mutados, un distintivo de numerosos tumores.

Además, los inhibidores de HDAC pueden tener actividades indirectas tales como un aumento de la respuesta 65 inmunitaria del huésped e inhibición de la angiogénesis tumoral y por tanto pueden suprimir el crecimiento de tumores primarios e impedir la metástasis (Mai et al., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309, 2005) .

En vista de lo anterior, los inhibidores de HDAC pueden tener gran potencial en el tratamiento de enfermedades o estados proliferativos celulares, incluyendo tumores con genes p53 mutados.

La solicitud de patente EP 1472216 publicada el 14 de agosto de 2003 da a conocer hidroxamatos bicíclicos como inhibidores de histona desacetilasa.

Las solicitudes de patente EP 1485099, EP 1485348, EP 1485353, EP 1485354, EP 1485364, EP 1485365, EP 1485370, EP 1485378 publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otras, dan a conocer ácidos 10 piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa, además el documento EP 1485365 da a conocer R306465.

La solicitud de patente EP 1492534 publicada el 9 de octubre de 2003 da a conocer compuestos de ácido carbámico que comprenden un enlace de piperazina, como inhibidores de HDAC.

La solicitud de patente EP 1495002 publicada el 23 de octubre de 2003 da a conocer compuestos de piperazinilfenilbenzamida sustituidos, como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente WO 04/009536 publicada el 29 de enero de 2004 da a conocer derivados que contienen un 20 grupo conector alquilo entre el grupo arilo y el hidroxamato, como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1525199 publicada el 12 de febrero de 2004 da a conocer hidroxamatos bicíclicos sustituidos con (hetero) arilalquenilo, como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1581484 publicada el 29 de julio de 2004 da a conocer derivados de derivados de Nhidroxi-benzamida con actividad antiinflamatoria y antitumoral.

La solicitud de patente EP 1585735 publicada el 29 de julio de 2004 da a conocer derivados de hidroxamato de arilo sustituidos como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente WO 04/072047 publicada el 26 de agosto de 2004 da a conocer indoles, benzimidazoles y naftimidazoles como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1608628 publicada el 30 de septiembre de 2004 da a conocer hidroxamatos unidos a 35 sistemas de anillo heterocíclico no aromático como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1611088 publicada el 28 de octubre de 2004 da a conocer derivados de hidroxamato como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1546326 publicada el 31 de marzo de 2005 da a conocer benzimidazoles como inhibidores de histona desacetilasas.

Las solicitudes de patente WO 05/030704 y EP 1663953 publicadas el 7 de abril de 2005 dan a conocer benzamidas como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1685094 publicada el 6 de mayo de 2005 da a conocer hidroxamatos conectados a acilurea y conectados a sulfonilurea como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1682538 también publicada el 6 de mayo de 2005 da a conocer hidroxamatos unidos a 50 biarilo como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1735319 publicada el 6 de octubre de 2005 describe inhibidores novedosos de histona desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1781639 publicada el 2 de febrero de 2006 da a conocer derivados de indolilalquilamino sustituidos como inhibidores de histona desacetilasas.

La solicitud de patente US 05/0234033... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I) ,

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que:

cada n es un número entero con valor 0, 1 ó 2 y cuando n es 0 entonces se entiende que es un enlace directo;

cada m es un número entero con valor 1 ó 2;

X es independientemente N o CH; 15 A es hidroxilo o un radical de fórmula:

R1

es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 o mono- o di (alquil C16) aminosulfonilo;

R2

es hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, nitro, fenilo, alquilcarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquiloxilo C1-6, o mono- o di (alquil C1-6) amino; 25 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; o cuando R2 y R3 están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar el radical bivalente.

30. O-CH2-O- (a-2) ; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilmetilo C3-6, fenilalquilo C1-6; o cuando R2 está en la posición 7 del indolilo entonces R2 y R4 juntos pueden formar el radical bivalente.

35. (CH2) 2- (a-3) , o - (CH2) 3- (a-4) ; 40 R5 es hidrógeno o tiofenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada n es un número entero con valor 0 ó 1; cada m es un número entero con valor 1; X es independientemente N; A es hidroxilo; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, halógeno

o ciano; R3 es hidrógeno; y R4 es alquilo C1-6. 45

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que cada n es un número entero con valor 1; cada m es un número entero con valor 1; X es independientemente N; A es hidroxilo; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 es alquilo C1-6.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es el compuesto n.º 1

5. Composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4. 5

6. Proceso de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 se mezclan íntimamente.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento. 10

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

9. Combinación de un agente anticancerígeno y un inhibidor de HDAC según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

4.

10. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) , en la que Q es tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo, 20 denominado en el presente documento producto intermedio de fórmula (II-a) , con un ácido apropiado, produciendo un ácido hidroxámico de fórmula (I-a) ;

b) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) en la que M representa hidrógeno o un metal alcalino, con una anilina de fórmula (III) , en presencia de una base y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) en un disolvente apropiado.

11. Compuesto de fórmula (II) ,

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que: 5 cada n es un número entero con valor 0, 1 ó 2 y cuando n es 0 entonces se entiende que es un enlace directo; cada m es un número entero con valor 1 ó 2; 10 cada X es independientemente N o CH; Q es alquiloxicarbonilo C1-2, hidroxicarbonilo o tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo; R1

es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, o mono- o di (alquil C115 6) aminosulfonilo;

R2

es hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, nitro, fenilo, alquilcarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquiloxilo C1-6, o mono- o di (alquil C1-6) amino; 20 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alquiloxilo C1-6; y cuando R2 y R3 están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar el radical bivalente: -O-CH2-O- (a-2) ; 25 R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilmetilo C3-6, fenilalquilo C1-6; o cuando R2 está en la posición 7 del indolilo entonces R2 y R4 juntos pueden formar el radical bivalente.

30. (CH2) 2- (a-3) , o - (CH2) 3- (a-4) ; R5 es hidrógeno o tiofenilo. 35

12. Proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 11, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) , en la que M representa un catión de metal alcalino, denominado en el presente documento compuesto de fórmula (II-a) , con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de reactivos apropiados tales como monoclorhidrato de N’- (etilcarbonimidoil) -N, N-dimetil-1, 3-propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi

1H-benzotriazol (HOBT) con la formación de un compuesto de fórmula (II-a) ,


 

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