AMINOPIRIDINAS/PIRIMIDINAS ESPIROCÍCLICAS Y GEM-DISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR.

Aminopiridinas/pirimidinas espirocíclicas y gem-disustituidas como inhibidores del ciclo celular Esta invención se encuentra en el campo de agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer. Las cinasas dependientes de ciclina (las Cdk) son una familia de proteína serina/treonina cinasas que desempeñan funciones celulares importantes. Las ciclinas son las subunidades reguladoras que activan las Cdk catalíticas. Cdk1/Ciclina B1, Cdk2/Ciclina A, Cdk2/Ciclina E, Cdk4/Ciclina D, Cdk6/Ciclina D son reguladores críticos de la progresión del ciclo celular. Las Cdk regulan también la transcripción, la reparación del ADN, diferenciación, senescencia y apoptosis (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997: 13:261-291). Se desarrollaron inhibidores de molécula pequeña de las Cdk para tratar el cáncer (de Career G et al., Curr Med Chem. 2007; 14:969-85). Una gran cantidad de evidencia genética apoya que las Cdk desempeñan papeles críticos en el desarrollo de la mayoría de cánceres humanos (Malumbres M. et al, Nature Rev Cancer, 2001; 1: 222-231). Alteraciones genéticas en las Cdk, sus sustratos o reguladores han demostrado estar asociadas con cáncer humano. Inhibidores de proteína endógenos de las Cdk que incluyen p16, p21 y p27 inhiben la actividad de las Cdk y su sobreexpresión da como resultado la detención del ciclo celular e inhibición del crecimiento tumoral en modelos preclínicos (Kamb A., Curr. Top. Microbiolo. Immunol, 1998; 227: 139-148). También pueden usarse los inhibidores de molécula pequeña de las Cdk para tratar una variedad de otras enfermedades que resultan de la proliferación celular aberrante, que incluyen trastornos cardiovasculares, enfermedades renales, ciertas enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunitarias. Se han asociado las rutas reguladoras de proliferación celular que incluyen genes implicados en el punto de control de la fase S y G1 del ciclo celular (p53, pRb, p15, p16, y ciclinas A, D, E, Cdk 2 y Cdk4) con la progresión de placas, estenosis y reestenosis tras angioplastia. Se demostró que la sobreexpresión de la proteína inhibidora de Cdk p21 inhibe la proliferación de músculo liso vascular e hiperplasia de la capa íntima tras angioplastia (Chang M.W. et al., J. Clin. Invest., 1995; 96:2260; Yang Z-Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (Estados Unidos) 1996; 93: 9905). Se demostró que un inhibidor de Cdk2 de molécula pequeña CVT-313 (Ki = 95 nM) provocaba una inhibición no significativa de formación de la capa neoíntima en modelos animales (Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 1997; 272: 29207-29211). Se ha asociado la desregulación del ciclo celular con enfermedades renales poliquísticas, que se caracterizan por el crecimiento de quistes llenos de fluido en los túbulos renales. El tratamiento con inhibidores de molécula pequeña de las Cdk proporcionaron la detención eficaz de la enfermedad quística en modelos de ratón (Bukanov N. O., et al., Nature, 2006; 4444: 949-952). La infección mediante una variedad de agentes infecciosos, que incluyen hongos, parásitos protozoarios tales como Plasmodium falciparum, y virus de ADN y ARN, puede tratarse con inhibidores de Cdk. Se ha demostrado que las Cdk se requieren para la replicación del virus de herpes simple (VHS) (Schang L.M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626). Las Cdk son proteínas esenciales en levaduras. La hiperplasia de tejido sinovial desempeña papeles importantes en el desarrollo de artritis reumatoide; la inhibición de proliferación del tejido sinovial puede suprimir inflamación y prevenir la destrucción de la articulación. Se ha demostrado que la sobreexpresión de la proteína inhibidora de Cdk p16 inhibió el crecimiento de fibroblastos sinoviales (Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999; 5: 760-767) y se inhibió sustancialmente la hinchazón de la articulación en modelos animales de artritis. También pueden usarse inhibidores selectivos de algunas Cdk para proteger células no transformadas normales inhibiendo fases específicas de la progresión del ciclo celular (Chen et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999- 2008). El pretratamiento con un inhibidor de Cdk selectivo antes del uso de un agente citotóxico que inhiba una fase diferente del ciclo celular puede reducir los efectos secundarios asociados con la quimioterapia citotóxica y posiblemente aumentar el periodo terapéutico. Se ha demostrado que la inducción de inhibidores de proteína celular de las Cdk (p16, p27 y p21) conferían fuerte resistencia a la citotoxicidad mediada por paclitaxel o cisplatino en las células sensibles al inhibidor pero no en las células no sensibles al inhibidor (Schmidt, M, Oncogene, 2001 20:6164- 71). El documento WO-A-0138315 da a conocer 2-arilamino-quinazolinas específicas que son inhibidores potentes de cinasas dependientes de ciclina (cdk). El documento WO-A-02076396 da a conocer compuestos que son útiles como inhibidores de cinasa para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Bathini Y et al. dan a conocer inhibidores de 2-aminoquinazolina de cinasas dependientes de ciclina en BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 15, n.º 17, 1 septiembre de 2005 (1/09/2005), páginas 3881-3885. Vanderwel et al. dan a conocer pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas como inhibidores específicos de la cinasa dependiente de ciclina 4 en el JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY [en línea] vol. 48, 3 de febrero de 2005 (03/02/2005), páginas 2371-2387. Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de cáncer se define mediante las siguientes fórmulas I o II 2   enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos de los mismos en las que A 1 y A 2 junto con los átomos de carbono de anillo a los que están unidos se combinan para formar benceno, ciclopentadieno, piridina, piridona, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, isotiazol o tiadiazol cualquiera de los cuales puede estar saturado parcialmente de manera opcional, y cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; W y X son independientemente CH o N; Z está ausente, -O-, -S(O)n- o -NHR 3 -; R 1 es -Y-R a en el que Y es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; y R a es heterociclo, -NR 3 R 4 , -C(=O)NR 3 R 4 ; -O-R 5 o -S(O)n-R 5 ; R 2 y R 2a son cada uno independientemente alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera opcional con uno o más R x como lo permita la valencia; o R 2 y R 2a junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillo espirocondensado de la siguiente fórmula A en la que M es CR d R e -, -O-, -S(O)n- o NR 3 -; R b , R c , R d y R e son cada uno independientemente H o R x , o de manera alternativa R b y R d en átomos del anillo de carbono adyacentes pueden combinarse de manera opcional para formar un doble enlace como lo permita la valencia, y R d y R e en átomos del anillo de carbono adyacentes pueden combinarse de manera opcional para formar un doble enlace como lo permita la valencia; R 3 y R 4 en cada aparición son independientemente (i) hidrógeno o (ii) alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los 3   cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 3 * y R 4 * en cada aparición son independientemente (i) hidrógeno o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; o R 3 * y R 4 * junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 5 y R 5 * en cada aparición es (i) hidrógeno o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 6 , R 7 ,... 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enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo en las que A 1 y A 2 junto con los átomos de carbono de anillo a los que están unidos se combinan para formar benceno, ciclopentadieno, piridina, piridona, pirimidina, pirazina, piridazina, 2H-pirano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, isotiazol o tiadiazol cualquiera de los cuales puede estar saturado parcialmente de manera opcional, y cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; W y X son independientemente CH o N; Z está ausente, -O-, -S(O)n-, o -NHR 3 -; R 1 es -Y-R a en el que Y es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; y R a es heterociclo, -NR 3 R 4 , -C(=O)NR 3 R 4 ; -O-R 5 o -S(O)n-R 5 ; R 2 y R 2a son cada uno independientemente alquilo o alquenilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido de manera opcional con uno o más R x como lo permita la valencia; o R 2 y R 2a junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillo espirocondensado de la siguiente fórmula A en la que M es -CR d R e -, -O-, -S(O)n- o -NHR 3 -; R b , R c , R d y R e son cada uno independientemente H o R x , o de manera alternativa R b y R d en átomos del anillo de carbono adyacentes pueden combinarse de manera opcional para formar un doble enlace como lo permita la valencia, y R d y R e en átomos del anillo de carbono adyacentes pueden combinarse de manera opcional para formar un doble enlace como lo permita la valencia; R 3 y R 4 en cada aparición son independientemente 83   (i) hidrógeno o (ii) alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 3 * y R 4 * en cada aparición son independientemente (i) hidrógeno o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; o R 3 * y R 4 * junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo de heterociclo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 5 y R 5 * en cada aparición es (i) hidrógeno o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente de manera opcional con uno o más grupos R x como lo permita la valencia; R 6 , R 7 , R 8 y R 9 son cada uno independientemente H o R x , o de manera alternativa (i) R 6 y R 7 junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos pueden combinarse para formar =O, =S o =NR 3 , como lo permita la valencia; (ii) R 8 y R 9 junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos pueden combinarse para formar =O, =S o =NR 3 , como lo permita la valencia; (iii) dos grupos R 6 en átomos de carbono de anillo adyacentes pueden combinarse para formar un doble enlace como lo permita la valencia; (iv) R 6 y R 8 en átomos de carbono de anillo adyacentes pueden combinarse para formar un doble enlace como lo permita la valencia; R x en cada aparición es independientemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, -(alquileno)m-OR 5 , -(alquileno)m-S(O)nR 5 , -(alquileno)m-NR 3 R 4 , -(alquileno)m-C(=O)R 5 , -(alquileno)m-C(=S)R 5 , -(alquileno)m-C(=O)OR 5 , -(alquileno)m-OC(=O)R 5 , -(alquileno)m-C(=S)OR 5 , -(alquileno)m-C(=O)NR 3 R 4 , -(alquileno)m-C(=S)NR 3 R 4 , -(alquileno)m-N(R 3 )C(=O)NR 3 R 4 , -(alquileno)m-N(R 3 )C(=S)NR 3 R 4 , -(alquileno)m- N(R 3 )C(=O)R 5 , -(alquileno)m-N(R 3 )C(=S)R 5 , -(alquileno)m-OC(=O)NR 3 R 4 , -(alquileno)m-OC(=S)NR 3 R 4 , -(alquileno)m-SO2NR 3 R 4 , -(alquileno)m-N(R 3 )SO2R 5 , -(alquileno)m-N(R 3 )SO2NR 3 R 4 , -(alquileno)m- N(R 3 )C(=O)OR 5 , -(alquileno)m-N(R 3 )C(=S)OR 5 o -(alquileno)m-N(R 3 )SO2R 5 ; en el que dichos grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo, pueden estar sustituidos independientemente de manera adicional con uno o más -(alquileno)m-OR 5 *, -(alquileno)m-S(O)nR 5 *, -(alquileno)m-NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-C(=O)R 5 *, -(alquileno)m-C(=S)R 5 *, -(alquileno)m-C(=O)OR 5 *, -(alquileno)m-OC(=O)R 5 *, -(alquileno)m-C(=S)OR 5 *, -(alquileno)m-C(=O)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m- C(=S)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)C(=O)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)C(=S)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m- N(R 3 *)C(=O)R 5 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)C(=S)R 5 *, -(alquileno)m-OC(=O)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m- OC(=S)NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-SO2NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)SO2R 5 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)SO2NR 3 *R 4 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)C(=O)OR 5 *, -(alquileno)m-N(R 3 *)C(=S)OR 5 * o -(alquileno)m-N(R 3 *)SO2R 5 *; n es 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; p y q son independientemente 0, 1 ó 2; 84   r es 1, 2 ó 3 cuando Z está ausente, o es 0, 1 ó 2 cuando Z está presente; en el que los radicales alquilo, alquilenilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos de manera opcional con uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; en el que alcoxilo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; en el que arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino C1-6, y en el que fenilo sustituido con O-CH2- O- forma el sustituyente arilbenzodioxolilo; en el que heterociclo puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo C1-6, aralquilo C1-6 , oxo, alcoxilo C1-6, amino y alquilamino C1- 6; en el que arilo en aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo; y en el que cicloalquilo en cicloalquilalquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxilo e hidroxilo. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A 1 y A 2 junto con los átomos de anillo a los que están unidos se combinan para formar   86   3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopentadienilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R 1 se selecciona de 87   5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R a se selecciona de (a) -OR 5 o -S(O)nR 5 en los que R 5 es alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; (b) -C(=O)NR 3 R 4 o -NR 3 R 4 en los que R 3 y R 4 son independientemente alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar 6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 2 y R 2a junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos se combinan para formar un sistema de anillo espirocondensado seleccionado de 88   7. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IA en el que t es 0 ó 1; y v es 0, 1, 2, 3 ó 4. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que Y es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopentadienilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo. 9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R 1 se selecciona de 89   10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R a se selecciona de (a) -OR 5 o -S(O)nR 5 en los que R 5 es alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; (b) -C(=O)NR 3 R 4 o -NR 3 R 4 en los que R 3 y R 4 son independientemente alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar   11. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R 1 se selecciona de 12. Compuesto según la reivindicación 7, en el que se selecciona de 13. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IB 91   en la que t es 0 ó 1; y v es 0, 1, 2 ó 3. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que Y es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopentadienilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo. 15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R 1 se selecciona de 16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R a se selecciona de (a) -OR 5 o -S(O)nR 5 en los que R 5 es alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; (b) -C(=O)NR 3 R 4 o -NR 3 R 4 en los que R 3 y R 4 son independientemente alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar 92   17. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R 1 se selecciona de 18. Compuesto según la reivindicación 13, en el que se selecciona de 19. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula IC 93   en la que t es 0 ó 1; y v es 0, 1, 2 ó 3. 20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que Y es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopentadienilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo. 21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que R 1 se selecciona de 22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R a se selecciona de (a) -OR 5 o -S(O)nR 5 en los que R 5 es alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; 94   (b) -C(=O)NR 3 R 4 o -NR 3 R 4 en los que R 3 y R 4 son independientemente alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar 23. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R 1 se selecciona de 24. Compuesto según la reivindicación 19, en el que se selecciona de 25. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula ID   en la que t es 0 ó 1; y v es 0, 1, 2 ó 3. 26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que Y es ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopentadienilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo. 27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que R 1 se selecciona de 96   28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R a se selecciona de (a) -OR 5 o -S(O)nR 5 en los que R 5 es alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; (b) -C(=O)NR 3 R 4 o -NR 3 R 4 en los que R 3 y R 4 son independientemente alquilo sustituido independientemente de manera opcional con uno o más -OR 5 o -NR 3 R 4 ; o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos se combinan para formar 29. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R 1 se selecciona de 30. Compuesto según la reivindicación 25, en el que se selecciona de 97   31. Compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados de N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-1-(fenilcarbonil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piperidin]-3-amina; N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piperidin]-3-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piran]-3-amina; N-(6-(1-piperazinil)-3-piridinil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piran]-3-amina; N-(2-(1-piperazinil)-5-pirimidinil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piran]-3-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piran]-3-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclopentan]-3-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclopentan]-3-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclobutan]-3-amina; 7-fluoro-N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,4-piran]-3-amina; 7-fluoro-N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; 7-fluoro-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; 7-(metilsulfonil)-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexan]-3-amina; 3-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)espiro[cromeno[3,4-d]pirimidin-5,1-ciclohexano]-7-carbonitrilo; N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,6-pirido[2,3:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-8-amina; 4,4-dimetil-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3amina; 4,4-dimetil-N-(6-(1-piperazinil)-3-piridinil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3-amina; N-(6-(1-piperazinil)-3-piridinil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3amina; 2,2-dimetil-N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]- 3-amina; (4S)-2,2-dimetil-N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4d]pirimidin]-3-amina; (4R)-2,2-dimetil-N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4d]pirimidin]-3-amina; diespiro[1,3-dioxolano-2,1-ciclohexano-4,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3-amina; 3-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-4-ol; 4,4-difluoro-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclohexano-1,5-pirido[3,2:5,6]pirano[3,4-d]pirimidin]-3amina; 98 99 4,4-dimetil-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclohex-2-eno-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]- 2-amina; 4,4-dimetil-N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[ciclohex-2-eno-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2- amina; N-(6-(4-(dimetilamino)-1-piperidinil)-3-piridinil)-4,4-dimetilespiro[ciclohex-2-eno-1,9- pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; 4,4-dimetil-N-(6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil)espiro[ciclohex-2-eno-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2- d]pirimidin]-2-amina; N-(6-(1-piperazinil)-3-piridinil)espiro[ciclohexano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; N-(4-(1-piperazinilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il)espiro[ciclohexano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]- 2-amina; 7,7-dimetil-N-(4-(1-piperazinil)fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piperidin]-2-amina; N-(4-(1-piperidinil)fenil)espiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piperidin]-2-amina; N-(4-(4-morfolinil)fenil)espiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piperidin]-2-amina; 1-metil-N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)espiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piperidin]-2-amina; N-(4-(1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piran]-2-amina; N-(4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piran]-2-amina; N-(3-fluoro-4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[indeno[2,1-d]pirimidin-9,4-piran]-2-amina; 4-(4-(espiro[ciclohexano-1,9-indeno[2,1-d]pirimidin]-2-ilamino)fenil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo; N-(4-(1-piperazinil)fenil)espiro[ciclohexano-1,9-indeno[2,1-d]pirimidin]-2-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclopentano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; 9,9-dietil-N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)-9H-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin-2-amina N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)-2,3,5,6-tetrahidroespiro[piran-4,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2- amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[cicloheptano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; N-(5-(1-piperazinil)-2-piridinil)espiro[ciclohexano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; (3R)-1-(6-(espiro[ciclohexano-1,9-pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-ilamino)-3-piridazinilo)-3- pirrolidinol; 2-((4-(1-piperazinil)fenil)amino)espiro[cicloheptano-1,7-pirrolo[3,4-d]pirimidin]-5(6H)-ona; 2-((4-(1-piperazinil)fenil)amino)espiro[ciclohexano-1,7-pirrolo[3,4-d]pirimidin]-5(6H)-ona; 2-((4-(1-piperazinil)fenil)amino)espiro[ciclopentano-1,7-pirrolo[3,4-d]pirimidin]-5(6H)-ona; 2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)espiro[ciclohexano-1,7-pirrolo[3,4-d]pirimidin]-5(6H)-ona; 5-metil-2-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)-6,7-dihidro-5H-espiro[ciclopent-3-eno-1,8-quinazolin]-7-ol; 5-metil-2-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)-6,7-dihidro-5H-espiro[ciclopentano-1,8-quinazolin]-7-ol; 5-metil-2-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)-7H-espiro[ciclopentano-1,8-quinazolin]-7-ona; 5-metil-2-((5-(1-piperazinil)-2-piridinil)amino)-5,6-dihidro-7H-espiro[ciclopent-3-eno-1,8-quinazolin]-7-ona; 4,4-dimetil-N-(6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-piridinil)espiro[ciclohex-2-eno-1,9- pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; 4,4-dimetil-N-(6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-piridazin-3-il)espiro[ciclohex-2-eno-1,9-     pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina; y 4,4-dimetil-N-(6-((cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)espiro[ciclohex-2-eno-1,9pirido[4,3:3,4]ciclopenta[1,2-d]pirimidin]-2-amina. 32. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. 33. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto. 34. Compuesto para su uso según la reivindicación 33, en el que dicho compuesto según la reivindicación 1 se administra en combinación con al menos un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes misceláneos. 35. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en la reducción de tamaño del tumor en un sujeto. 36. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en la reducción de metástasis en un tumor en un sujeto. 37. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.