SULFOXIMINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE TIE2 Y SUS SALES, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS COMPRENDEN, MÉTODOS PARA PREPARARLAS Y USOS DE LAS MISMAS.

Compuesto de la Fórmula general I: en la que A y E son iguales o diferentes,

y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en fenileno y un heteroarileno de cinco o seis miembros; G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2-, y -C(O)-Y-; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y -NR10-; Y se selecciona del grupo que consiste en -alquileno de C1-C6 y -cicloalquileno de C3-C8; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -(CH2)nOR11, (CH2)nNR11R12, -(CH2)nC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)NR11R12, -(CH2)nNHS(O)2R14, y -(CH2)nC(O)NR11R12 R2 representa hidrógeno, -C(O)R13a, -S(O)R14a, o -S(O)2-(CH2)r-Si(R15R16R17), o se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10-, -(CH2)s-arilo y -(CH2)s-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11a, -NR11aR12a, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13a, o -S(O)2R14a; R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t-arilo y -(CH2)t-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11b, -NR11bR12b, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13b, o -S(O)2R14b , R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c, -NR11cR12c, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13c, o -S (O)2R14c; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11d , NR11dR12d, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio y -alquil C1-C6-carbonilo, R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-C6; R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vNR11eR12e, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -(CH2)vC(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y -(CH2)vS(O)2NR11eR12e; R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo de C1-C6; R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f independientemente entre sí representan hidrógeno, -C(O)R13f, o -S(O)2R14f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)x-arilo y -(CH2)x-heteroarilo, en los que dichos restos de R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e , están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11f, -NR11fR12f, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o -S(O)2NR18R18a, y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o -S(O)NR18R18a, o están sustituidos una vez con -OR11f o NR11fR12f; o R11 y R12, R11a y R12a, R11b y R12b, R11c y R12c, R11d y R12d, R11e y R12e y R11f y R12f independientemente entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11R12, -NR11aR12a, -NR11bR12b, -NR11cR12c, NR11dR12d, -NR11eR12e, y -NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11b, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; R13, R13a, R13b, R13c, R13e y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 y -heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo, o heteroarilo, en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -halolalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6; R14, R14a, R14b, R14c y R14f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -NR19aR20a, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y heteocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo, o heteroarilo, en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6 o -haloalcoxi de C1-C6; R15, R16 y R17 representan independientemente entre sí -alquilo de C1-C6 o fenilo; R18 y R18a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C1-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)y-arilo y -(CH2)y-heteroarilo, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6 o -haloalquilo de C1-C6; o R18 y R18a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, mediante un miembro del grupo que consiste en -NR11g, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno más doble enlaces; R19, R19a, R20, y R20a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o -(CH2)z-fenilo; m y r representan, independientemente entre sí, un número entero de 1 ó 2; n, p, q, r, s, t, u, v, x, y e z representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4, en el que, cuando m representa un número entero de 2, dichos sustituyentes R1 son independientes entre sí; o una sal o un N-óxido de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/006146.

Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: THIERAUCH, KARL-HEINZ, BRIEM, HANS, LUCKING,ULRICH, KETTSCHAU,GEORG, HARTUNG,Ingo, BÖMER,Ulf, KRUEGER,Martin.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 6 de Julio de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D239/47 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D407/12 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2362137_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a sulfoximinas sustituidas de fórmula general (I) más abajo y a sus sales, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sulfoximinas sustituidas, a métodos para preparar dichas sulfoximinas sustituidas, así como a sus usos.

ANTECEDENTES CIENTÍFICOS

El crecimiento vascular desregulado desempeña un papel crítico en una variedad de enfermedades inflamatorias, en particular psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. El crecimiento vascular aberrante también está implicado en enfermedades oculares neovasculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética. Adicionalmente, el crecimiento vascular sostenido se acepta como un signo característico del desarrollo de cáncer (Hanahan, D.; Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57). Aunque los tumores crecen inicialmente como una masa avascular o apropiándose de vasos del hospedante existentes, el crecimiento más allá de un tamaño de unos pocos mm3 depende de la inducción del neocrecimiento de vasos a fin de proporcionar suficientemente al tumor con oxígeno y nutrientes. La inducción de la angiogénesis es un prerrequisito que el tumor supera a cierto tamaño (el denominado cambio angiogénico). Una red de interacción de señalizaciones compleja entre las células del cáncer y el microentorno del tumor dispara la inducción del crecimiento de vasos a partir de la vasculatura existente. La dependencia de los tumores con la neovascularización ha conducido a un nuevo paradigma de tratamiento en la terapia contra el cáncer (Ferrara et al. Nature 2005, 438, 967; Carmeliet Nature 2005, 438, 932). El bloqueo de la neovascularización del tumor por pequeñas moléculas o mediante la inhibición, mediada por anticuerpos, de las rutas de transducción de señales relevantes retiene una gran promesa para extender opciones de terapia actualmente disponibles.

El desarrollo del sistema cardiovascular implica dos etapas básicas. En la etapa de vasculogénesis inicial, que sólo se produce durante el desarrollo embrionario, los angioblastos se diferencian en células endoteliales, las cuales forman subsiguientemente una red de vasos primitiva. La etapa subsiguiente, denominada angiogénesis, implica la remodelación de la vasculatura inicial y el crecimiento rápido de nuevos vasos (Risau, W. Nature 1997, 386, 671; Jain, R. K. Nat. Med. 2003, 9, 685). Fisiológicamente, la angiogénesis se produce en la curación de heridas, crecimiento muscular, el ciclo femenino y en los estados mórbidos mencionados anteriormente.

Se ha encontrado que las tirosina cinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las tirosina cinasas receptoras Tie (tirosina cinasa con dominio de homología con la inmunoglobulina y con el factor de crecimiento epidérmico) son esenciales tanto para la angiogénesis del desarrollo como la angiogénesis asociada a enfermedades (Ferrara et al Nat. Med. 2003, 9, 669; Dumont et al. Genes Dev. 1994, 8, 1897; Sato et al. Nature 1995, 376, 70).

En adultos, la tirosina cinasa receptora Tie2 se expresa selectivamente en células endoteliales (CE) de la vasculatura adulta (Schlaeger et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058). El análisis inmunohistoquímico demostró la expresión de Tie2 en tejidos de rata adulta que sufren angiogénesis. Durante la foliculogénesis ovárica, Tie2 es expresada en neovasos del cuerpo lúteo en desarrollo. Se han identificado cuatro ligandos endógenos – angiopoyetinas 1 a 4 – para el receptor Tie2 transmembránico de tipo 1 (también denominado Tek), mientras que hasta ahora no se han identificado ligandos para el receptor Tie1. La unión del dominio de Tie2 extracelular a los dominios similares a fibrinógeno C-terminales de las diversas angiopoyetinas conduce a efectos celulares significativamente diferentes. Además, se ha postulado que las heterodimerizaciones entre los receptores Tie1 y Tie2 influyen la unión a ligandos.

La unión de Ang1 a Tie1 expresada en CE induce fosforilación cruzada del receptor y activación de cinasa, disparando así diversas rutas de señalización intracelulares. La cola C-terminal intracelular de la proteína Tie2 desempeña un papel crucial en la señalización de Tie2 (Shewchuk et al. Structure 2000, 8, 1105). Con la unión al ligando, se induce un cambio conformacional que elimina la cola de C fuera de su conformación inhibidora, permitiendo así la activación de cinasa mediante fosforilación cruzada de diversos restos de Tyr en la cola de C, que funciona subsiguientemente como sitios de acoplamiento para mediadores aguas abajo que poseen el sitio de unión a fosfotirosina (PTB). Los efectos celulares iniciados por la activación de Tie2 por Ang1 incluyen la inhibición de la apoptosis de CE, la estimulación de la migración de CE y la reorganización de vasos sanguíneos, la supresión de la expresión de genes inflamatorios y la supresión de la permeabilidad vascular (Brindle et al. Circ. Res. 2006, 98, 1014). Contrariamente a la señalización de VEGF-VEGFR en CE, la activación de Tie2 por Ang1 no estimula la proliferación de CE en la mayoría de los experimentos de ensayo publicados.

Se demostró que el efecto antiapoptótico de la señalización de Tie2 está mediada principalmente por el eje de señalización de P13K-Akt, que es activado por la unión de la subunidad p85 reguladora de P13K a Y1102 en la cola de C de Tie2 (DeBusk et al. Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167; Papapetropoulos et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102; Kim et al. Circ. Res. 2000, 86, 24). Por el contrario, la respuesta quimiotáctica aguas abajo del receptor Tie2 activado requiere la diafonía entre P13K y la proteína adaptadora Dok-R. La localización membránica de Dok-R vía unión de su dominio de homología a plekstrina (PH) a P13K y la unión simultánea a Y1108 en la cola de C de Tie2 vía su dominio PTB conduce a la fosforilación de Dok-R y la señalización aguas abajo vía Nck y Pak-1 (Jones et al. Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658; Master et al. EMBO J. 2001, 20, 5919). También se cree que el reclutamiento mediado por P13K de la proteína adaptadora ShcA a Y1102 de la cola de C de Tie2 induce el crecimiento celular rápido y efectos de movilidad que implican la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), cinasa de adhesión focal (FAK) y las GTPasas RhoA y Rac1. Otros mediadores aguas abajo de la señalización de Tie2 incluyen la proteína adaptadora Grb2, que media la estimulación de Erk1/2, y la SHP-2 fosfatasa.

En conclusión, se cree que la activación basal de la ruta de Tie2 por Ang1 mantiene la quiescencia e integridad del endotelio de la vasculatura adulta proporcionando una señal de supervivencia celular para las CE y manteniendo la integridad del forro de vasos sanguíneos de CE (Peters et al. Recent Prog. Horm. Res. 2004, 59, 51).

En contraste con Ang1, Ang2 no es capaz de activar Tie2 en CE salvo que Ang2 esté presente en concentración elevada o durante períodos prolongados. Sin embargo, Ang2 funciona como un agonista de Tie2 en células no endoteliales transfectadas con Tie2. La base estructural para esta dependencia de contexto de la interacción Ang2Tie2 no se comprende hasta la fecha.

En células endoteliales, sin embargo, Ang2 funciona como antagonista de Tie2 y de este modo bloquea la actividad agonista de Ang1 (Maisonpierre et al. Science 1997, 277, 55). La unión de Ang2 a Tie2 evita la activación de Tie2 mediada por Ang1, lo que conduce a la desestabilización de los vasos y da como resultado la regresión de los vasos en ausencia de estímulos proangiogénicos tales como VEGF. Mientras que Ang1 está expresada ampliamente por células periendoteliales en vasculatura quiescente tal como pericitos o células del músculo liso, la expresión de Ang2 se produce en áreas de angiogénesis continuada. Ang2 se puede almacenar en cuerpos de Weibel-Palade en el citoplasma de CE, permitiendo una respuesta vascular rápida con la estimulación.

Ang1 y Ang2 son expresados en el cuerpo lúteo, localizándose Ang2 en el borde conductor de los vasos proliferantes, y localizándose Ang1 difusamente detrás del borde conductor. La expresión de Ang2 es iniciada entre otros por hipoxia (Pichiule et al. J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171). Ang2 está aumentada en la vasculatura tumoral, y representa uno de los marcadores tumorales más tempranos. En el tejido tumoral hipóxico, la expresión de Ang2 induce permeabilidad de los vasos y – en presencia de, por ejemplo, VEGF proangiogénico –... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la Fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que

A y E son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en fenileno y 5 un heteroarileno de cinco o seis miembros;

G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2-, y -C(O)-Y-;

X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y -NR10-;

Y se selecciona del grupo que consiste en –alquileno de C1-C6 y -cicloalquileno de C3-C8;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -(CH2)nOR11,

10 (CH2)nNR11R12, -(CH2)nC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)NR11R12, -(CH2)nNHS(O)2R14, y (CH2)nC(O)NR11R12

R2 representa hidrógeno, -C(O)R13a, -S(O)R14a, o -S(O)2-(CH2)r-Si(R15R16R17), o se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10-, -(CH2)s-arilo y -(CH2)s-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más

15 veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11a, -NR11aR12a, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13a, o -S(O)2R14a;

R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -(CH2)t-arilo y -(CH2)t-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11b, -NR11bR12b, -haloalquilo de

20 C1-C6, -C(O)R13b, o -S(O)2R14b ,

R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c, -NR11cR12c, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13c, o -S

25 (O)2R14c;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11d , NR11dR12d, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio y -alquil C1-C6-carbonilo,

R6 es hidrógeno o -alquilo de C1-C6;

R7 y R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en

30 hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vNR11eR12e, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, heterocicloalquilo de C3-C10, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -(CH2)vC(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y (CH2)vS(O)2NR11eR12e;

R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo de C1-C6;

R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f independientemente entre sí

5 representan hidrógeno, -C(O)R13f, o -S(O)2R14f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)x-arilo y -(CH2)x-heteroarilo, en los que dichos restos de R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e , están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11f, -NR11fR12f, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a,

10 o -S(O)2NR18R18a, y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o -S(O)NR18R18a, o están sustituidos una vez con -OR11f o

NR11fR12f

; o

R11 y R12, R11a y R12a, R11b y R12b, R11c y R12c, R11d y R12d, R11e y R12e y R11f y R12f independientemente entre sí, junto

15 con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11R12, -NR11aR12a, -NR11bR12b, -NR11cR12c, NR11dR12d, -NR11eR12e, y -NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11b, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

20 R13, R13a, R13b, R13c, R13e y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 y -heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo, o heteroarilo, en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro,

25 ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -halolalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6;

R14, R14a, R14b, R14c y R14f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -NR19aR20a, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y heteocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo, o heteroarilo,

30 en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6 o -haloalcoxi de C1-C6;

R15, R16 y R17 representan independientemente entre sí -alquilo de C1-C6 o fenilo;

R18 y R18a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C1-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)y-arilo y

35 -(CH2)y-heteroarilo, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6 o -haloalquilo de C1-C6; o

R18

y R18a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquílico está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, mediante un miembro del grupo que

40 consiste en -NR11g, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno más doble enlaces;

R19, R19a, R20, y R20a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o -(CH2)z-fenilo;

m y r representan, independientemente entre sí, un número entero de 1 ó 2;

n, p, q, r, s, t, u, v, x, y e z representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4,

en el que, cuando m representa un número entero de 2, dichos sustituyentes R1 son independientes entre sí;

45 o una sal o un N-óxido de los mismos.

2. El compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1, en el que:

A y E son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en fenileno y un heteroarileno de cinco o seis miembros;

G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2- y -C(O)-Y-; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR10-;

Y se selecciona del grupo que consiste en -alquileno de C1-C6 y -cicloalquileno de C3-C8;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -(CH2)nOR11, (CH2)nNHC(O)R13, -(CH2)nNHC(O)NR11R12 y -(CH2)nNHS(O)2R14;

R2 representa hidrógeno, -C(O)R13a, -S(O)2R14a o -S(O)2-(CH2)r-Si(R15R16R17), o se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y -(CH2)s-arilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo C1-C6, -OR11a, NR11aR12a, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13a o -S(O)2R14a;

R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y -(CH2)t-arilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11b, -NR11bR12b, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13b o -S(O)2R14b;

R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11C, NR11cR12c, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13c o S(O)2R14c;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1-C6, -OR11d y -NR11dR12d;

R6 es hidrógeno o -alquilo C1-C6;

R7, R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vNR11eR12e, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -(CH2)vC(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y -(CH2)vS(O)2NR11eR12e;

R9 y R10 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno y –alquilo de C1-C6;

R11, R11a, R11b, R11c, R11f, R11e, R11d, R11g, R12,R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -C(O)R13f, o -S(O)2R14f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)x-arilo y -(CH2)xheteroarilo, en los que dichos restos de R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11f, -NR11fR12f, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o S(O)2NR18R18a; y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, -haloalcoxi de C1C6, -alquil C1-C6-tio, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18a, o -S(O)2NR18R18a, o sustituidos una vez con -OR11f o -NR11fR12f; o

R11 y R12, R11a y R12a, R11b y R12b, R11c y R12c, R11d y R12d, R11e y R12e, y R11f y R12f independientemente entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11R12, -NR11aR12a, -NR11bR12b, -NR11cR12c, NR11dR12d, -NR11eR12e y -NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11g-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces;

R13, R13a, R13b, R13c, R13e y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10 y -heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una

o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo,

o heteroarilo, en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6;

R14, R14a, R14b, R14c, y R14f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -NR19aR20a, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, arilo, o heteroarilo, en los que arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6;

R15, R16 y R17 representan, independientemente entre sí, -alquilo de C1-C6 o fenilo;

R18 y R18a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)y-arilo y -(CH2)y-heteroarilo, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6 o -haloalquilo de C1-C6; o

R18

y R18a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en NR11g-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-y -S(O)2-, y contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; R19, R19a, R20 y R20a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o -(CH2)z-fenilo; m representa un número entero de 1 ó 2; r representa un número entero de 2; s y t representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1 ó 2; n representa un número entero de 0 ó 1; p, q, u, v, x, y y z representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4, en el que, cuando m representa un número entero de 2, dichos sustituyentes R1 son independientes entre sí.

3. El compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1 ó 2, en el que: A es fenileno; E se selecciona del grupo que consiste en fenileno y un heteroarileno de cinco o seis miembros; G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2-, y -C(O)-Y-; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR10-, Y se selecciona del grupo que consiste en -alquileno de C1-C6 y -cicloalquileno de C3-C8; R1 es hidrógeno; R2 representa hidrógeno, -C(O)R13a se selecciona del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3

C10, y -(CH2)s-arilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente

entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11a, -NR11aR12a, o -haloalquilo de C1-C6; R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, y -(CH2)t-arilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11b, -NR11bR12b, o -haloalquilo de C1-C6;

R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c, -NR11cR12c, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13c o S(O)2R14c;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo, fluoro, y cloro;

R6 es hidrógeno o metilo;

R7, R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -(CH2)vOR11e, -(CH2)vNR11eR12e, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -haloalquilo de C1-C6, -alquil C1-C6-tio, -(CH2)C(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y -(CH2)vS(O)2NR11eR12e;

R9 es hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno;

R11a, R11b, R11c, R11e, R11f, R11g, R12a, R12b, R12c, R12e, R12f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, C(O)R13f, o -S(O)2R14f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, y (CH2)x-arilo, en los que dichos restos de R11, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -OR11f, -NR11fR12f, -haloalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6; y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6, o están sustituidos una vez con -OR11f o

NR11fR12

; o

R11a y R12a, R11b y R12b, R11c y R12c, R11e y R12e, y R11f y R12f independientemente entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11aR12a, -NR11bR12b, -NR11cR12, -NR11eR12e, y -NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11g-, o -O-;

R13a, R13c, R13e y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y -heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, o arilo, en los que arilo está no sustituido

o sustituido una o más veces con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, o haloalcoxi de C1-C6;

R14c y R14f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -NR19aR20a, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10 y -heterocicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, alquilo de C1-C6, o arilo, en los que arilo está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, -alcoxi de C1-C6, -haloalquilo de C1-C6, o -haloalcoxi de C1-C6;

R19 R19a, R20 y R20a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o -(CH2)z-fenilo; s, t y x representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1 ó 2; p, q, u, y v representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; z representa un número entero de 0 ó 1.

4. El compuesto de la fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: A y E son fenileno; G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2-, y -C(O)-Y-; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR10-; Y se selecciona del grupo que consiste en –alquileno de C1-C3 y -cicloalquileno de -C3; R1 es hidrógeno; R2 representa hidrógeno o -C(O)R13a; R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, y fenilo; R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, y -(CH2)u-arilo, en el que dichos restos están no

sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c o -NR11cR12c;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro y cloro;

R6 es hidrógeno;

R7 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, -alquilo de C1-C6 y -haloalquilo de C1-C6;

R8 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -(CH2)vOR11e, (CH2)vNR11eR12e, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -haloalquilo de C1-C6, (CH2)vC(O)R13e, -(CH2)vC(O)NR11eR12e y -(CH2)vS(O)2NR11eR12e;

R9 y R10 son hidrógeno; R11c, R11e, R11f, R11g, R12c, R12e

y R12f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -C(O)R13f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 y -cicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos de R11, R11a, R11c, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, -OR11f, o -NR11fR12f; y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, o están sustituidos una vez con -OR11f o -NR11fR12f; o

R11c y R12c, R11e y R12e, y R11f y R12f, independientemente entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11cR12c, -NR11eR12e y-NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11g- o -O-;

R13a, R13e

y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, o -alcoxi de C1-C6, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno o fenilo; R19 y R20 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o -(CH2)z-fenilo; p, q y z representan, independientemente entre sí, un número entero de 0 ó 1; u y v representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4.

5. El compuesto de la fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: A y E son fenileno; G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2- y -C(O)-Y-; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR10-; Y se selecciona del grupo que consiste en -alquileno de C1-C1 y -cicloalquileno de -C3; R1 es hidrógeno; R2 representa hidrógeno o -C(O)R13a; R3 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y fenilo; R4 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -cicloalquilo

de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -(CH2)u-arilo y -(CH2)u-heteroarilo, en el que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, ciano, -alquilo de C1-C6, -cicloalquilo de C3-C10, -heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c, NR11cR12c, -haloalquilo de C1-C6, -C(O)R13 o -S(O)2R14c;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluoro y cloro; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de C1-C6; R8 es un sustituyente seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6,

haloalquilo de C1-C6 y haloalcoxi de C1-C6; R9 y R10 son hidrógeno;

R11a, R11c, R11e, R11f, R11g, R12c, R12e, R12f representan, independientemente entre sí, hidrógeno o -C(O)R13f, o se seleccionan del grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 y -cicloalquilo de C3-C10, en los que dichos restos de R11, R11a, R11c, R11b, R11d, R11e, R11g, R12, R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, -OR11f, o -NR11fR12f; y en los que dichos restos de R11f, R12f están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno, o sustituidos una vez con OR11f o -NR11fR12f; o

R11c y R12c, R11e y R12e, y R11f y R12f independientemente entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos en los grupos -NR11cR12c, NR11eR12e, y -NR11fR12f, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NR11g- y -O-;

R13a, R13e

y R13f representan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi o -NR19R20, o se seleccionan, independientemente entre sí, de un grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 y -alcoxi de C1-C6, en los que dichos restos están no sustituidos o sustituidos una o más veces, independientemente entre sí, con halógeno o fenilo;

R14c representa hidrógeno, -NR19aR20a o -alquilo de C1-C6, en el que -alquilo de C1-C6 está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno o fenilo;

R19, R19a, R20 y R20a representan, independientemente entre sí, hidrógeno, -alquilo de C1-C6 o-(CH2)z-fenilo; p, q y z representan, independientemente entre sí, un número entero de 0 ó 1; u y v representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4.

6. El compuesto de la fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que: A y E son fenileno; G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR9-, -S(O)2- y -C(O)-Y-; X es -S- o -NR10-; Y es cicloalquileno de C3; R1 es hidrógeno; R2 representa hidrógeno o -C(O)OC2H5; R3 es metilo; R4 es alquilo de C1-C6, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con

heterocicloalquilo de C3-C10, -OR11c o -NR11cR12c;

R5 es hidrógeno o fluoro; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o halógeno; R8 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1-C3 y haloalquilo de

C1-C3; R9 y R10 son hidrógeno; R11c y R12c son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de C1-C6; o, junto con el átomo de nitrógeno al que

están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que la cadena principal de carbono de este anillo heterocicloalquilo está opcionalmente interrumpida una o más veces, de la misma manera o de forma diferente, por un miembro del grupo que consiste en -NCH3-, o -O-;

p, q son 0.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado del grupo que consiste en:

N-{4-[2-({4-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5il]fenil}-1-fenilciclopropanocarboxamida;

2,3-Dicloro-N-{4-[2-({3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}pirimidin-5-il]-fenil}bencenosulfonamida;

N-{4-[2-({4-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}bencenosulfonamida;

2,3-Dicloro-N-{4-[2-({4-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}pirimidin-5-il]-fenil}bencenosulfonamida;

2,3-Dicloro-N-{4-[2-({4-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}bencenosulfonamida;

1-{4-[2-({4-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil]amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}-3-[fenil]urea;

1-{4-[2-({4-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}-3-[3-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea; N-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5il]fenil}-1-fenilciclopropan-carboxamida;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}-3-[3-(trifluorometil)-fenil]urea;

N-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}bencenosulfonamida;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}-3-[fenil]urea;

2,3-Dicloro-N-{4-[2-({3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[(R)-2-hidroxi-1metiletil]amino}pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-bencenosulfonamida;

1-{4-[4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({3-[(RS)-N-(isopropilcarbamoil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-pirimidin5-il]fenil}-3-[3-(trifluorometil)-fenil]urea;

N-{4-[4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({3-[(RS)-N-(isopropilcarbamoil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-pirimidin5-il]fenil}-1-[3-(trifluorometil)-fenil]ciclopropanocarboxamida;

2,3-dicloro-N-{4-[4-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({3-[(RS)-N-(isopropilcarbamoil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-pirimidin-5-il]fenil}bencenosulfonamida;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilbulfonimidoil]fenil}amino)-4-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;

2,3-Dicloro-N-{4-[2-({3-[(RS-)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-(metoxi)-pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-bencenosulfonamida;

N-{4-[4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({3-[(RS)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;

N-[4-(4-[[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[4-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

1-[4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[4-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3-fenilurea;

1-[4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[4-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3-[3(trifluorometil)-fenil]urea;

2,3-dicloro-N-[2-fluoro-4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[4-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino]-pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

2,3-dicloro-N-[4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[4-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;

1-{4-[4-{[2-N,N-(Dimetilamino)etil]amino}2-({3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[2-(N-metil-piperazin-4-il)etil]amino}pirimidin-5il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[3-(morfolin-4-il)propil]amino}pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[2-({3-[(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-(metoxi)-pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro5-(trifluorometil)-fenil]urea;

N-{4-[4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({4-[(RS)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-1fenilciclopropanocarboxamida;

N-{4-[4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-({3-[(RS)-S-metilsulfonimidoil]fenil}amino)pirimidin-5-il]fenil}-1fenilciclopropanocarboxamida;

1-{4-[2-({3-[(RS)-S-Metilsulfonimidoil]fenil}amino)-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etil]amino}pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-[4-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-3-[2fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-[2-Fluoro-4-(4-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-[2-Fluoro-4-(2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-pirimidin-5-il)fenil]-3-[2-fluoro5-(trifluorometil)-fenil]urea;

2,3-Dicloro-N-[4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

1-[4-(4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3-[3(trifluorometil)-fenil]urea;

N-[4-(4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

1-[4-(4-{[(R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3-fenilurea;

2,3-Dicloro-N-[2-fluoro-4-(4-{[(R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

1-[2-Fluoro-4-(2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-pirimidin-5-il)fenil]-3-[2fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{2-Fluoro-4-[2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-4-(metilthio)-pirimidin-5-il]fenil}-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]urea;

1-[2-Fluoro-4-(4-metoxi-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}pirimidin-5-il)fenil]-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]urea;

2,3-Dicloro-N-[2-fluoro-4-(4-metoxi-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}pirimidin-5il)fenil]bencenosulfonamida;

1-{2-Fluoro-4-[2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-4-(prop-2-in-1-ilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)-fenil]urea;

1-[2-Fluoro-4-(2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-4-[(2-feniletil)amino]-pirimidin-5-il)fenil]-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)fenil]urea;

1-{2-Fluoro-4-[4-(metilamino)-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il]fenil}-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[4-(Dimetilamino)-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}pirimidin-5-il]-2fluorofenil}-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)-fenil]urea;

1-{4-[4-(Etilamino)-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}pirimidin-5-il]-2-fluorofenil}-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;

1-[4-(4-[(Cianometil)-amino]-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)-fenil]urea; y

1-[2-Fluoro-4-(4-[(2-furilmetil)amino]-2-{[3-(RS)-(S-metilsulfonimidoil)fenil]amino}-pirimidin-5-il)fenil]-3-[2-fluoro-5(trifluorometil)-fenil]urea.

8. Un método para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en dicho método se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 5:

con un intermedio de fórmula 6:

**(Ver fórmula)**

para proporcionar un compuesto de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, G, E, X, m, p y q, como se usan en los compuestos 5, 6 e I, son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un método para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en dicho método se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula I':

con un intermedio de fórmula 14a:

**(Ver fórmula)**

para proporcionar un compuesto de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, G, E, X, m, p y q, como se usan en los compuestos I', 14a, y I, son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y en el compuesto 14, la definición de Elph es un grupo electrófilo adecuado para actuar como un precursor de G, tal como HOC(O)-Y-, ClS(O)2-, o OCN-, en el que Y tiene el significado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Un método para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en dicho

10 método se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula lb, en la que w es un número entero seleccionado de 1 y 2, y en la que R4 se selecciona para formar, junto con el -S(O)w- al que está unido, un grupo saliente, por ejemplo R4 representa -alquilo de C1-C6 o -(CH2)u-arilo:

**(Ver fórmula)**

con un intermedio de fórmula 7a:

HXR4 7a en la que R4 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para proporcionar un compuesto de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, A, G, E, X, m, p y q, como se usan en los compuestos Ib, 7a y I, son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y en la que R4, como se usa en los compuestos 7a y I, es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para fabricar una composición

farmacéutica para el tratamiento de enfermedades del crecimiento vascular desregulado, o de enfermedades que 15 están acompañadas con crecimiento vascular desregulado.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades son tumores y/o metástasis de los mismos.

14. Uso según la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades son retinopatía, otras enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis, artritis reumatoide, y otras enfermedades inflamatorias asociadas con la angiogénesis.

20 15. Uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades del ojo dependientes de angiogénesis son rechazo de transplante de córnea, degeneración macular relacionada con la edad.

16. Uso según la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades son enfermedad arterial coronaria y periférica.

17. Uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades inflamatorias asociadas con angiogénesis son

psoriasis, hipersensibilidad de tipo retardado, dermatitis de contacto, asma, esclerosis múltiple, restenosis, hipertensión pulmonar, apoplejía, y enfermedades del intestino.

18. Uso según la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades son ascitis, edema, tal como edema asociado a tumor cerebral, trauma por altitud elevada, edema cerebral inducido por hipoxia, edema pulmonar y edema macular,

o edema tras quemaduras y trauma, neumopatía crónica, síndrome disneico del adulto, resorción ósea, y para enfermedades proliferativas benignas tales como mioma, hiperplasia benigna de próstata y curación de heridas para la reducción de formación de cicatrices, reducción de formación de cicatrices durante la regeneración de nervios dañados, endometriosis, preeclampsia, hemorragia postmenopáusica e hiperestimulación ovárica.

19. Un compuesto de fórmula general lb:

**(Ver fórmula)**

10 en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, A, E, G, m, p, y q son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, w es un número entero seleccionado de 1 y 2, y R4 se selecciona para formar, junto con el -S(O)w- al que está unido, un grupo saliente, por ejemplo, R4 representa -alquilo de C1-C6 o -(CH2)u-arilo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

20. Uso de un compuesto de fórmula general 5 según la reivindicación 8 para la preparación de un compuesto de 15 fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

21. Uso de un compuesto de fórmula general 6 según la reivindicación 8 para la preparación de un compuesto de fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

22. Uso de un compuesto de fórmula general I' según la reivindicación 9 para la preparación de un compuesto de fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

20 23. Uso de un compuesto de fórmula general 14a según la reivindicación 9 para la preparación de un compuesto de fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

24. Uso de un compuesto de fórmula general lb según la reivindicación 10 para la preparación de un compuesto de fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

25. Uso de un compuesto de fórmula general 7a según la reivindicación 10 para la preparación de un compuesto de 25 fórmula general según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.


 

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