DERIVADOS DE ÁCIDO {[5-(FENIL)-6-FENILPIRROLO[2,1-F][2,1,4]TRIAZIN-4-IL]AMINO}CARBOXÍLICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO ACTIVADORES DEL RECEPTOR IP DE PROSTACICLINA (PGL2) PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que A representa O o N-R3,

en la que R3 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C4-C7). M representa un grupo de la formula **Fórmula** en la que significa el sitio de union con el grupo A y significa el sitio de union con el grupo Z, R4 significa hidrogenoalquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo o amino, L1 significa alcanodiilo (C1-C7) o alquenodiilo (C2-C7), que puede estar monosustituidos o bisustituidos con fluor, o un grupo de la formula *-L1A-V-L1B**, en la que * significa el sitio de union con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de union con el grupo Z, L1A significa alcanodiilo (C1-C5), que puede estar monosustituido o bisustituido, de forma igual o diferente, con alquilo (C1-C4) y/o alcoxi (C1-C4), L1B un enlace o alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con fluor, y V significa O o N-R5, en la que R5 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), L2 significa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L3 significa alcanodiilo (C1-C4), que puede estar monosustituido o bisustituido con fluor y en el que un grupo metileno puede estar sustituido por O o N-R6, en la que R6 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o significa alquenodiilo (C2-C4), y Q significa cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie fluor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino y di-alquil (C1- C4)-amino, puediendo estar el aqluilo (C1-C4), a su vez, sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, Z representa un grupo de la formula **Fórmula** o en la que significa el sitio de union con el grupo L1 o L3, y R7 significa hidrogeno o alquilo (C1-C4), y R1 y R2 representan, de forma igual o diferente, independientemente uno de otro, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que en cada caso puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halogeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C6), acilo (C1-C6), amino, monoalquil-(C1-C6)-amino, dialquil-(C1-C6)-amino y acilamino (C1-C6), pudiendo estar sustituidos el alquilo (C1-C6) y el alcoxi (C1-C6), a su vez, en cada caso, con ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, o R1 y/o R2 representan fenilo, en el que dos restos unidos a atomos de carbono anulares adyacentes forman conjuntamente un grupo de la formula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- o -O-CF2-CF2-O-, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales

**(Ver fórmula)**

Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y en animales. En el caso de los compuestos según la invención se trata de activadores no prostanoides, química y metabólicamente estables, del receptor IP que imitan la actividad biológica de la PGI2.

Son adecuados, en particular, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, angina de pecho estable e inestable, tensión arterial alta e insuficiencia cardiaca, la hipertensión pulmonar, para la prevención y/o la el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, así como hemorragias subaracnoideas, y para impedir restenosis tales como, por ejemplo, después de terapias trombólisis, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias (PTCA) y derivaciones.

Los compuestos según la invención son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar (PH), incluidas sus diversas manifestaciones. Por lo tanto, los compuestos según la invención son adecuados especialmente para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) y sus subformas, tales como las enfermedades fibróticas idiopáticas, de origen familiar y, por ejemplo, con hipertensión portal, infección por VIH o hipertensión arterial pulmonar asociada a medicamentos o toxinas inadecuadas.

Los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de otras formas de hipertensión pulmonar. Pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar en el caso de enfermedades auriculares izquierdas o ventriculares izquierdas, así como en enfermedades de válvulas cardiacas de la parte izquierda. Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar en el caso de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intesticial, fibrosis pulmonar, síndrome de apnea del sueño, enfermedades con hipoventilación alveolar, enfermedad de la altura, y transtornos del desarrollo pulmonares.

Además, los compuestos según la invención adecuados para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar debida a enfermedades trombóticas y/o embolicas crónicas, tales como, por ejemplo, tromboembolia de las arterias pulmonares próximas, obstrucción de las arterias pulmonares distales y embolia pulmonar. Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar acompañada de sarcoidosis, histiocitosis X o linfangioleiomiomatosis, así como una hipertensión arterial pulmonar provocada por una compresión vascular exterior (ganglios linfáticos, tumores, mediastanitis fibrosante).

Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades vasculares periféricas o cardiacas, de enfermedades obstructivas periféricas (PAOD, PVD), así como de trastornos del riego sanguíneo.

Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento de arterioesclerosis, hepatitis, enfermedades asmáticas, enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias (COPD), edema pulmonar, enfermedades pulmonares fibrosas tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y ARDS, enfermedades vasculares inflamatorias tales como esclerodermia y lupus eritematoiso, de deficiencias renales y osteoporosis, así como para la prevención y el tratamiento de enfermedades cancerosas, en particular de tumores metastásicos.

Además, los compuestos según la invención pueden usarse también como aditivo al medio de conservación de órganos para transplantes tales como, por ejemplo, riñones, pulmones, corazón o células insulares.

Otro objeto de la presente invención es el uso de compuestos según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Los compuestos según la invención pueden usarse solos, o cuando sea necesario, en combinación con otros principios activos. Son otro objeto de la presente invención medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y uno o varios principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Se pueden mencionar como principios activos adecuados para combinación, por ejemplo y preferentemente:

- nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO de inhalación;

- compuestos que inhiben la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) y/o adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), tales como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;

- estimulantes independientes de NO pero dependientes de hemo de la guanilatociclasa tales como, particularmente, los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;

- activadores de guanilatociclasa independientes de NO y hemo, tales como, en particular, los compuestos que se describen en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;

- Compuestos que inhiben la elastasa neutrófila humana (HNE) inhibieren, tales como, por ejemplo sivelestat, DX-890 (reltran), elafino o, en particular, los compuetos que se describen en los documentos WO 03/053930, WO 2004/020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 y WO 2005/082864;

- compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señales, tales como, por ejemplo, del grupo de los inhibidores de tirosinquinasa, en particular del grupo de inhibidores de la tirosinquinasa y/o serina/treoninquinasa;

- Compuestos que inhiben la epoxidhidrolasa soluble (EHs), tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilurea, ácido 12-(3-adamantan-1-il-ureido)-dodecanoico o 1-adamantan-1-il-3-{5-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]pentil}-urea;

- compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón, como por ejemplo etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina;

- Agonsitas de los receptores VPAC, tales como, por ejemplo y preferentemente, el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP);

- agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas;

- principios activos hipotensores, por ejemplo y preferiblemente del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de quinasa rho, así como diuréticos; y/o

- principios activos modificadores del metabolismo de grasas, por ejemplo y preferentemente del grupo de agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de colesterol sintasa tales como, por ejemplo y preferentemente, inhibidores de HMG-CoA reductasa o escualeno sintasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a).

En una forma de realización preferente, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de quinasa, tal como, por ejemplo y preferentemente, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafamib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamina, leflunomid, fasudil o Y-27632.

Se... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que A representa O o N-R3, en la que R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C4-C7). M representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

# significa el sitio de unión con el grupo A y

## significa el sitio de unión con el grupo Z,

R4 significa hidrógenoalquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo o amino, L1 significa alcanodiilo (C1-C7) o alquenodiilo (C2-C7), que puede estar monosustituidos o bisustituidos con flúor, o un grupo de la fórmula *-L1A-V-L1B**, en la que

* significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z, L1A significa alcanodiilo (C1-C5), que puede estar monosustituido o bisustituido, de forma igual o diferente, con alquilo (C1-C4) y/o alcoxi (C1-C4), L1B

un enlace o alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con flúor, y

V significa O o N-R5, en la que

R5 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7),

L2 significa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), 25 L3 significa alcanodiilo (C1-C4), que puede estar monosustituido o bisustituido con flúor y en el que un grupo metileno

puede estar sustituido por O o N-R6, en la que

R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o significa alquenodiilo (C2-C4),

y

Q significa cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 30 miembros, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos

seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino y di-alquil (C1-C4)-amino, puediendo estar el aqluilo (C1-C4), a su vez, sustituido con hidróxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino,

Z representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

10 enlaque ### significa el sitio de unión con el grupo L1 o L3, y R7 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y R1 y R2 representan, de forma igual o diferente, independientemente uno de otro, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C6), acilo (C1-C6), amino, monoalquil-(C1-C6)-amino, dialquil-(C1-C6)-amino y acilamino (C1-C6), pudiendo estar sustituidos el alquilo (C1-C6) y el alcoxi (C1-C6), a su vez, en cada caso, con ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino,

o R1 y/o R2 representan fenilo, en el que dos restos unidos a átomos de carbono anulares adyacentes forman conjuntamente un grupo de la fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-o -O-CF2-CF2-O-, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que A representa O o NH, M representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

# significa el sitio de unión con el grupo A y ## significa el sitio de unión con el grupo Z, R4 significa hidrógeno, metilo o etilo,

5 L1 significa alcanodiilo (C3-C7), alquenodiilo (C3-C7) o un grupo de la fórmula *-L1A-V-L1B-**, en la que

* significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z, L1A representa alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con metilo, L1B representa alcanodiilo (C1-C3) y V O o N-CH3, L2 significa un enlace, metileno, etano-1,1-diilo o etano-1,2-diilo, L3 significa alcanodiilo (C1-C3) o un grupo de las fórmulas •-W-CH2-•• o •-W-CH2-CH2-••, en las que

• representa el sitio de unión con el anillo Q, •• representa el sitio de unión con el grupo Z y W representa O o N-R6, en la que R6 significa hidrógeno o alquilo (C1-C3), y Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo,

tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi, Z representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

### significa el sitio de unión con el grupo L1 o L3, y

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente uno de otro ciclopenten-1-ilo, ciclohexen1-ilo, fenilo, tienilo o piridilo, que en cada caso pueden estar monosustituidos o bisustituidos, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y trifluorometoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que A representa O o NH, M representa el grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que # significa el sitio de unión con el grupo A y ## significa el sitio de unión con el grupo Z, R4 significa hidrógeno o metilo, y L1 saignifica butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo o un grupo de la fórmula *-L1A-O-L1B-**, en la que

* significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z, L1A representa metileno o etano-1,2-diilo, que puede estar monosustituido o bisustituido con metilo, y L1B representa metileno o etano-1,2-diilo, Z representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

15 enlaque ## significa el sitio de unión con el grupo L1, R1 representa fenilo, que puede estar sustituido con flúor o cloro, y R2 representa fenilo, que puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi o etoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 3 en los que Z representa -COOH o -C(=O)-COOH, caracterizado porque se hacen reaccionar bien

[A] compuestos de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

25 en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y X1 representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, en particular cloro, en un disolvente inerte, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) en la que A y M tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y

**(Ver fórmula)**

Z1 representa ciano o un grupo de la fórmula -[C(O)]y-COOR7A, en la que y significa el número 0 ó 1 y R7A significa alquilo (C1-C4), dando compuestos de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que A, M, Z', R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente, o bien

[B] compuestos de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

10 en la que A, R1 y R2, en cada caso, tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuestos de la fórmula (VI)

**(Ver fórmula)**

en la que M tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y Z1 tiene el significado indicado anteriormente y 15 x2 representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato, dando compuestos de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que A, M, Z1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente,

y los compuestos de la fórmula (IV), a continuación, mediante hidrólisis del grupo éster o ciano Z1 se transforman en 20 los ácidos carboxílicos de la fórmula (I-A)

**(Ver fórmula)**

en la que A, M, R1, R2 e y tienen respectivamente los significados dados anteriormente,

y éstos, dado el caso, se hacen reaccionar con (i) los disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes dando sus 5 solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un

medicamento para el tratamiento y/o prevención de angina de pecho, hipertensión pulmonar, enfermedades 10 tromboembólicas y enfermedades obstructivas periféricas.

7. Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

8. Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo.

15 9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la prevención de angina de pecho, hipertensión pulmonar, enfermedades tromboembólicas y enfermedades obstructivas periféricas.