Un compuesto representado por la fórmula (1): en la que A es un grupo heterocíclico,

o un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 4 sustituyentes, en el que el o los sustituyentes para el grupo heterocíclico se seleccionan del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico; X es un resto que tiene una estructura seleccionada de: -(CH2)e- y -(CH2)g-O-(CH2)een las que e es un número entero de 1 a 4; y g un número entero de 0 a 4; Q es un resto que tiene la estructura en las que R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos que tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, fenilo y un heterociclo; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

Esta invención se refiere a un agente inductor de diferenciación. En particular, esta invención se refiere al uso de un nuevo derivado de benzamida para un fármaco anticancerígeno u otros fármacos, basado en su actividad inductora de diferenciación.

Los cánceres ahora se han convertido en una causa principal de muerte superando a las enfermedades cardiacas y cerebrovasculares, y por lo tanto se han llevado a cabo muchos estudios para vencer al cáncer, con un gran desembolso y mucho tiempo. Sin embargo, no se ha vencido a pesar de la gran variedad de investigaciones de terapias tales como la operación quirúrgica, terapia con radiación y termoterapia. Entre estas terapias, la quimioterapia es una de las áreas principales para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, hasta la fecha no se han descubierto fármacos satisfactorios, y por lo tanto se desea un fármaco anticancerígeno con poca toxicidad y un efecto terapéutico alto. Muchos de los fármacos anticancerígenos convencionales muestran su efecto afectando principalmente al ADN para expresar su citotoxicidad y después dañan a las células del carcinoma. Sin embargo, puesto que no tienen suficiente selectividad entre las células de carcinoma y las células normales, las reacciones adversas expresadas en células normales han limitado su uso en terapia.

Entretanto, los agentes inductores de diferenciación entre los fármacos anticancerígenos se dirigen a la inducción de la diferenciación de células de carcinoma para controlar su proliferación infinita, en lugar de matar a las células directamente.

Por lo tanto, los agentes pueden ser inferiores a los fármacos anticancerígenos que matan directamente las células de carcinoma, con respecto a la reducción de un carcinoma, pero se puede esperar que tengan una menor toxicidad y una selectividad diferente. De hecho, es bien conocido que se puede usar el ácido retinoico, un agente inductor de diferenciación, para el tratamiento de la leucemia promielocítica presentando un efecto superior [Huang y col., Blood, 72, 567-572(1988); Castaign y col., Blood, 76, 1704-1709 (1990); Warrell y col., New Engl. J. Med. 324, 1385-1393(1991) etc.]. Además, los derivados de la vitamina D presentan un efecto inductor de diferenciación, y por lo tanto se ha investigado su aplicación para fármacos anticancerígenos (p. ej., Olsson y col., Cancer Res. 43., 5862-5867 (1983) etc.).

Como resultado de estas investigaciones, se han publicado aplicaciones para fármacos anticancerígenos de una variedad de agentes inductores de diferenciación tales como derivados de vitamina D (documento JP-A6-179622), derivados de isopreno (documento JP-A6-192073), tocoferol (documento JP-A6-256181), derivados de quinona (documento JP-A6-305955), poliisoprenoides no cíclicos (documento JP-A6-316520), derivados de ácido benzoico (documento JP-A7-206765) y glucolípidos (documento JP-A7-258100). A pesar de las investigaciones no hay agentes que tengan un nivel suficiente de efecto para el tratamiento del cáncer, y por lo tanto se desea un agente muy seguro y eficaz para una variedad de cánceres.

Las realizaciones preferidas de esta invención pueden proporcionar compuestos que presentan efectos inductores de diferenciación y son útiles como agentes farmacéuticos, tales como agentes terapéuticos o agentes de mejora de tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo.

Los autores de la invención han investigado intensamente y han encontrado que nuevos derivados de benzamida que tienen efecto inductor de diferenciación, presentan efecto antitumoral.

Esta invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en la que A es un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico;

X es un resto que tiene una estructura seleccionada de:

- (CH2)e- y -(CH2)g-O-(CH2)e-,

**(Ver fórmula)**

en las que e es un número entero de 1 a 4; y g un número entero de 0 a 4; Q es un resto que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

en las que R7 es hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, fenilo y heterociclilo;

y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos.

Los derivados de benzamida de esta invención tienen efecto inductor de diferenciación y son útiles como fármacos, tal como un agente terapéutico o de mejora de tumores malignos, enfermedades autoinmunes, enfermedades dermatológicas y parasitismo. En particular, son muy eficaces como agente carcinostático, específicamente frente a un tumor maligno hematológico y un carcinoma sólido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

En la fórmula (1) anterior, n puede ser cero o un número entero de 1 a 4.

Q en la fórmula (1) anterior es un resto seleccionado de:

**(Ver fórmula)**

en los que R7 es como se ha definido antes.

X en la fórmula (1) anterior puede ser un resto que tiene la estructura representada por la fórmula (6):

- (CH2)e- (6)

en la que e es como se ha definido antes.

X en la fórmula (1) anterior también puede ser un resto que tiene la estructura ilustrada en la fórmula (7):

- (CH2)g-O-(CH2)e- (7)

en la que e y g son como se han definido antes.

Como se usa en el presente documento, “de 1 a 4 átomos de carbono” significa un número de carbonos para un solo sustituyente; por ejemplo, para la sustitución dialquilo significa de 2 a 8 carbonos.

Un heterociclo en el compuesto representado por la fórmula (1) puede ser un heterociclo monocíclico que tiene 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un heterociclo bicíclico condensado. El heterociclo monocíclico incluye piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina, tetrahidrofurano, morfolina y tiomorfolina. El heterociclo bicíclico condensado incluye quinolina; isoquinolina; naftiridina; piridinas condensadas tales como furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina, oxazolopiridina, imidazolopiridina y tiazolopiridina; benzofurano; benzotiofeno; y bencimidazol.

Un halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.

Un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Un alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, aliloxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

Un aminoalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos incluye aminometilo, 1-aminoetilo y 2-aminopropilo.

Un alquilamino que tiene de 1 a 4 carbonos incluye N-metilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-Netilamino y N,N-diisopropilamino.

Un acilo que tiene de 1 a 4 carbonos incluye acetilo, propanoilo y butanoilo.

**(Ver fórmula)**

Un acilamino que tiene de 1 a 4 carbonos incluye acetilamino, propanoilamino y butanoilamino.

Un alquiltio que tiene de 1 a 4 carbonos incluye metiltio, etiltio y propiltio.

Un perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos incluye trifluorometilo y pentafluoroetilo.

Un perfluoroalquiloxi que tiene de 1 a 4 carbonos incluye trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.

5 Un alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 carbonos incluye metoxicarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que A es un grupo heterocíclico, o un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 4 sustituyentes, en el que el o los sustituyentes para el grupo heterocíclico se seleccionan del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico;

X es un resto que tiene una estructura seleccionada de:

- (CH2)e- y -(CH2)g-O-(CH2)e-

en las que e es un número entero de 1 a 4; y g un número entero de 0 a 4;

Q es un resto que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

en las que R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos que tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, fenilo y un heterociclo;

R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos,

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que A es un grupo piridilo, o un grupo piridilo que tiene de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo aminoalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo perfluoroalquiloxi que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo fenilo y un grupo heterocíclico.

3. Un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R2 es un átomo de hidrógeno.

4. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, uno o más compuestos o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un fármaco anticancerígeno que comprende, como principio activo, uno o más compuestos o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Uso de un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, representado por la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, en la fabricación de una composición para usar para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad dermatológica o el parasitismo.