NUEVA FORMA POLIMÓRFICA DE 5-CLORO-N({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA.

Compuesto de formula (I) **Fórmula** en la modificacion II que presenta en el espectrograma de NIR maximos de pico en 4086,

4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582

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La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, procedimiento para su preparación, fármacos que contienen a ésta, así como su uso en el control de enfermedades.

El compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida se conoce del documento WO 01/47949 y WO 2004/060887 y se corresponde con la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de bajo peso molecular del factor Xa de coagulación de la sangre que puede aplicarse por vía oral y que puede usarse para la profilaxis, profilaxis secundaria y/o tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO 01/47919, cuya publicación se incluye con la presente como referencia), especialmente de infarto de miocardio, angina de pecho (incluida angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades arteriales obstructivas periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.

El compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se describe en el documento WO 01/47949 y WO 2004/060887. En este sentido, el compuesto de fórmula (I) se obtiene en una modificación cristalina que a continuación se denomina modificación I. La modificación I tiene un punto de fusión de 230 ºC y un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro Raman, espectro FIR y espectro NIR característicos (tab. 1-6, fig. 1-6). Se ha encontrado ahora que la modificación I en comparación con la modificación II presenta una solubilidad inferior a un factor 4.

De manera sorprendente se descubrieron otras dos modificaciones, un hidrato, un solvato de NMP y un compuesto de inclusión con THF del compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) en la modificación II funde a aproximadamente 203 ºC o tiene un punto de transición de aproximadamente 195 ºC. Objeto de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) en la modificación II. Mediante el uso según la invención del compuesto de fórmula (I) en la modificación II se asegura que se consigue una solubilidad más alta en comparación con la modificación conocida.

La modificación II del compuesto de fórmula (I) tiene en comparación con la modificación I un difractograma de rayos X, espectro IR, espectro NIR, espectro FIR y espectro Raman (fig. 2-6) claramente distinguibles. El compuesto de fórmula (I) en la modificación II funde a 203 ºC o se transforma a aproximadamente 195 ºC y con esto puede diferenciarse claramente de la modificación I (punto de fusión 230 ºC).

El compuesto de fórmula (I) según la invención en la modificación II se usa en formulaciones farmacéuticas en alta pureza. Debido a motivos de estabilidad, una formulación farmacéutica contiene principalmente el compuesto de fórmula (I) en la modificación II y ninguna proporción mayor de otra forma como por ejemplo otra modificación o un solvato del compuesto de fórmula (I). El fármaco contiene preferiblemente más del 90 por ciento en peso, con especial preferencia más del 95 por ciento en peso del compuesto de fórmula (I) en la modificación II referido a la cantidad total del compuesto contenido de fórmula (I).

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I) en la modificación II para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades tromboembólicas y/o complicaciones tromboembólicas.

En el sentido de la presente invención, entre las “enfermedades tromboembólicas” figuran especialmente enfermedades como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) y sin elevación del segmento ST (sin IMEST), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y reestenosis después de intervenciones coronarias como angioplastia o derivación aortocoronaria, enfermedades arteriales obstructivas periféricas, embolias pulmonares, trombosis venosas profundas y trombosis de la vena renal, ataques isquémicos transitorios, así como apoplejía trombótica y tromboembólica.

Por tanto, el compuesto según la invención también es adecuado para la prevención y el tratamiento de tromboembolias cardiogénicas, como por ejemplo isquemias cerebrales, ataque de apoplejía y tromboembolias e isquemias sistémicas, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, como por ejemplo fibrilación auricular y aquellos que se someten a una cardioversión, además de en pacientes con enfermedades de las válvulas cardiacas o con válvulas cardiacas artificiales. Además, el compuesto según la invención es adecuado para el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID).

Además, las complicaciones tromboembólicas aparecen en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorporales, como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas.

Además, el compuesto según la invención también se considera para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares ateroscleróticas y enfermedades inflamatorias tales como enfermedades reumáticas del aparato locomotor, y además para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Además, el compuesto según la invención puede usarse para la inhibición del crecimiento tumoral y de la formación de metástasis, en microangiopatías, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares, así como para la prevención y el tratamiento de complicaciones tromboembólicas, como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumores, especialmente aquellos que se someten a intervenciones quirúrgicas mayores o a una quimioterapia o radioterapia.

Además, el compuesto según la invención también puede usarse para evitar la coagulación ex vivo, por ejemplo para conservar hemoderivados y productos de plasma, para limpiar/tratar previamente catéteres y otros medios y aparatos médicos auxiliares, para el recubrimiento de superficies sintéticas de medios y aparatos médicos auxiliares usados in vivo o ex vivo o en muestras biológicas que contienen el factor Xa.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.

Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades previamente mencionadas, con uso de una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para evitar la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en hemoderivados o muestras biológicas que contienen el factor Xa, que se caracteriza porque se añade una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto según la invención.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen el compuesto según la invención y uno o varios principios activos, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades previamente mencionadas. Como principios activos de combinación adecuados son de mencionar a modo de ejemplo y preferiblemente:

• Agentes hiporreductores, especialmente inhibidores de la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)reductasa;

• Agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, especialmente inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina); antagonistas del receptor AII (angiotensina II); antagonistas de los ß-adrenoceptores; antagonistas de los alfa-1-adrenoceptores; diuréticos; bloqueadores de los canales de calcio; sustancias que producen un aumento de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc), como por ejemplo estimulantes de la guanilatociclasa soluble;

• Activadores de plasminógeno (trombolíticos/fibrinolíticos) y los compuestos que aumentan la trombólisis/fibrinólisis como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno (inhibidores del PAI) o inhibidores del inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582.

2. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación I que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 y 8833, se disuelve en metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, iso-butanol, 1-pentanol, o acetona, o n-pentano, ciclopentano, n-hexano o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o acetato de etilo, o 1,4-dioxano, o una mezcla de los disolventes citados, o una mezcla de los disolventes citados con agua y el compuesto se precipita con adición de n-heptano, ciclohexano o tolueno.

3. Procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 se suspende en la forma amorfa en n-heptano, ciclohexano o tolueno y la suspensión se agita o sacude hasta la transformación cuantitativa en la modificación II.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

5. Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

6. Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, para evitar la coagulación de la sangre in vitro.

7. Fármaco que contiene el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

8. Fármaco que contiene el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582, en combinación con otro principio activo.

9. Fármaco según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

10. Procedimiento para evitar la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad de acción anticoagulatoria eficaz del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la modificación II que presenta en el espectrograma de NIR máximos de pico en 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 y 6582.