Complejos de inclusión de Beta-ciclodextrina-drospirenona.

Un complejo de inclusión entre ß-ciclodextrina y drospirenona,

en donde el complejo de inclusión entre drospirenona y la ß-ciclodextrina está en una relación molar de 1:3.

Complejos de inclusión de β-ciclodextrina-drospirenona CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un complejo de inclusión formado entre β-ciclodextrina y drospirenona, y a métodos para proporcionar un complejo de inclusión de este tipo. Además de ello, la presente invención se refiere al uso de dicho complejo de inclusión en composiciones farmacéuticas para uso como un medicamento en el tratamiento de síntomas asociados con la menopausia y en la contracepción femenina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Drospirenona (6β, 7β;15β, 16β-dimetileno-3-oxo-17α-4-eno-21, 17-carbolactona) , que se puede preparar sustancialmente como se describe, p. ej., en los documentos US 4.129.564 o WO 98/06738, es sólo escasamente soluble en medios acuosos a diversos valores del pH.

La solubilidad en agua de un compuesto es extremadamente pertinente con respecto a su utilidad en la industria, particularmente en la industria farmacéutica, en donde existe un fuerte enlace entre solubilidad en agua y biodisponibilidad. La eficacia terapéutica de drospirenona se puede mejorar aumentando su solubilidad global en agua, proporcionando así vías de administración alternativas a las que prosiguen a través del tracto gastrointestinal, en donde la absorción es lenta y luego es rápidamente expulsada de la sangre circulante por parte del hígado.

Se conoce que ciclodextrinas solubilizan compuestos no polares y mejoran la absorción de determinados compuestos formando complejos con dichos compuestos. Las ciclodextrinas se derivatizan frecuentemente con el fin de mejorar la solubilidad o para alojar apropiadamente al compuesto de interés. Sin embargo, determinados compuestos no están bien alojados por parte de la cavidad de algunas de las moléculas de ciclodextrina.

Drospirenona, en su forma no complejada, es conocida a partir del documento DE 26 52 761, en el que se describe su uso como un compuesto diurético.

El documento EP 0 398 460 describe el uso de drospirenona para la contracepción y para síntomas asociados con la menopausia.

El documento US 4.596.795 describe un complejo entre α-, β- y γ-ciclodextrinas y derivados de las mismas con testosterona, progesterona y estradiol, y la solubilidad de dichos complejos.

El documento US 5.885.978 se refiere a una composición que comprende un esteroide adrenocortical y 40 ciclodextrina preparada al enjaular el esteroide adrenocortical en la ciclodextrina utilizando un homomezclador.

El documento US 5.376.641 describe un método para producir un esteroide soluble en agua mezclando un esteroide y una beta-ciclodextrina ramificada juntos en agua durante un período de 4 a 24 horas bajo condiciones ambiente.

45 El documento US 5.376.641 describe un método para producir un esteroide soluble en agua complejando el esteroide con β-ciclodextrina ramificada.

El documento US 4.727.064 describe un método para mejorar las propiedades de disolución de un esteroide 50 formando un sólido que comprende al menos uno de testosterona, progesterona y estradiol en calidad de un complejo de inclusión con una poli-β-ciclodextrina y/o hidroxipropil-β-ciclodextrina destinada a la administración por vía bucal.

El documento FR 2 515 187 describe complejos de inclusión entre γ-ciclodextrinas y diversos esteroides tales 55 como el esteroide espironolactona.

El documento WO 96/02277 describe composiciones farmacéuticas que contienen complejos de ciclodextrinaclatrato de hormonas sexuales esteroides para la protección frente a la degradación oxidativa de esteroides.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un complejo de inclusión entre β-ciclodextrina y 6β, 7β;15β, 16β-dimetileno-3-oxo-17αpregn-4-eno-21, 17-carbolactona (drospirenona) , en que la relación molar entre drospirenona y la β-ciclodextrina es 1:3.

La invención se refiere también a un método para producir el complejo de inclusión de acuerdo con la invención.

Un objeto de la presente invención consiste en aumentar la solubilidad en agua de drospirenona. La presente invención describe así, adicionalmente, métodos para mejorar la solubilidad de drospirenona, comprendiendo dicho método formar un complejo de inclusión entre drospirenona y β-ciclodextrina.

En un aspecto adicional de la invención, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un complejo de inclusión de drospirenona y β-ciclodextrina. Por consiguiente, en esta memoria se define el complejo de inclusión entre drospirenona y β-ciclodextrina para uso para la contracepción femenina o para el tratamiento de síntomas menopáusicos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La expresión "complejo de inclusión" pretende dar a entender un complejo en donde al menos un resto de drospirenona ha sido insertado por sí mismo, al menos parcialmente, en la cavidad de ciclodextrina.

En esfuerzos por mejorar la utilidad funcional de drospirenona, la investigación ha conducido a una nueva entidad química, un complejo de inclusión entre β-ciclodextrina y drospirenona en una relación molar de 3:1.

La β-ciclodextrina se puede modificar de manera que algunos o la totalidad de los hidroxilos primarios o secundarios del macrociclo, o ambos, se pueden alquilar o acilar. Métodos para modificar estos alcoholes son bien conocidos por la persona experta en la técnica, y muchos derivados están comercialmente disponibles. La βciclodextrina se puede modificar de manera que uno o más de los hidroxilos primarios o secundarios del macrociclo, o ambos, se pueden alquilar o acilar. Métodos para modificar estos alcoholes son bien conocidos por la persona experta en la técnica, y muchos están disponibles en el comercio. Así, algunos o la totalidad de los hidroxilos de β-ciclodextrina pueden haber sido sustituidos con un grupo O-R o un grupo O-C (O) -R, en donde R es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. R puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. Por consiguiente, O-C (O) -R puede ser un acetato. Además, R puede ser tal que derivatice βciclodextrina con el grupo 2-hidroxietilo, o el grupo 2-hidroxipropilo, comúnmente empleado. Además de ello, los alcoholes de β-ciclodextrina se pueden per-bencilar, per-benzoilar, o bencilar o benzoilar en sólo una cara del macrociclo, o en donde sólo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 hidroxilos están bencilados o benzoilados. Los grupos hidroxilo de βciclodextrina pueden ser per-alquilados o per-acilados tal como per-metilados o per-acetilados, o alquilados o acilados, tal como metilados o acetilados en sólo una cara del macrociclo, o en donde sólo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 hidroxilos están alquilados o acilados tal como metilados o acetilados.

Sin estar limitados a una manera particular en la que se forma el complejo de inclusión, se presume que el complejo de inclusión es un complejo de inclusión en donde interacciones hidrófobas favorecen la inclusión de restos hidrófobos procedentes de drospirenona en la cavidad de una molécula de β-ciclodextrina, dada la relativa hidrofobicidad de los numerosos grupos alquilo en la cavidad de la β-ciclodextrina.

El término "solubilidad" en relación con drospirenona pretende dar a entender la solubilidad del complejo de inclusión entre drospirenona y β-ciclodextrina en agua. La expresión "solubilidad total" se refiere a la concentración de drospirenona en una isoterma de solubilidad en fase, a saber a la solubilidad de drospirenona no complejada y complejada. La "solubilidad total" es una función de la concentración de β-ciclodextrina.

Dado que uno de los objetos de la presente invención consiste en incrementar la solubilidad y la solubilidad total de drospirenona, se prefiere que el complejo de inclusión sea tal que la solubilidad en agua total de drospirenona a 20º C se incremente en un factor de al menos 2, tal como de al menos 2, 5, al menos 3, al menos 3, 5 o al menos 4 en comparación con drospirenona en una forma no complejada.

De manera correspondiente, se prefiere que la solubilidad total de drospirenona en agua a 20º C se incremente en al menos 9 x 10-5... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de inclusión entre β-ciclodextrina y drospirenona, en donde el complejo de inclusión entre drospirenona y la β-ciclodextrina está en una relación molar de 1:3.

.

2. El complejo de inclusión de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende, además, una o más sustancias terapéuticamente activas.

3. Un método para producir un complejo de inclusión según se define en la reivindicación 1, que comprende 10 combinar β-ciclodextrina y drospirenona en una relación molar de 0, 3:1 a 20:1.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende la combinación de una disolución de drospirenona con una disolución de β-ciclodextrina.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende la combinación de drospirenona sólida con una disolución de β-ciclodextrina.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que la disolución de β-ciclodextrina comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, acetona, acetonitrilo, metanol, DMSO, piridina o 20 combinaciones de los mismos, preferiblemente agua.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la disolución de drospirenona comprende un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, acetona, acetonitrilo, metanol, DMSO, piridina o combinaciones de los mismos, preferiblemente agua o etanol.

2.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende las etapas de: disolver β-ciclodextrina en agua, opcionalmente con calentamiento, para formar una disolución de βciclodextrina; disolver drospirenona en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua y etanol o mezclas de 30 los mismos, opcionalmente con calentamiento, para formar una disolución de drospirenona; combinar la disolución de β-ciclodextrina y la disolución de drospirenona para formar una disolución combinada; agitar la disolución combinada, preferiblemente al tiempo que se mantiene la disolución en o por debajo de 25º C; 35 filtrar el precipitado resultante; lavar el precipitado con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y acetona, preferiblemente en donde el disolvente se enfría hasta por debajo de 25º C; opcionalmente, suspender el sólido resultante en un disolvente, preferiblemente acetona, y lavar el material suspendido con un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y acetona, 40 preferiblemente en donde el disolvente se enfría hasta por debajo de 25º C; separar sustancialmente la totalidad del disolvente del material resultante o suspendido.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la separación de disolvente se realiza mediante secado por pulverización. 4.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la separación del disolvente es mediante liofilización.

11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-10 que comprende, además combinar una sustancia terapéuticamente activa a la disolución combinada, la disolución de drospirenona o la disolución de β50 ciclodextrina.

12. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de inclusión de drospirenona y β-ciclodextrina según se define en la reivindicación 1 ó 2, junto con uno o más soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

5.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, destinada a ser administrada por 8

administración oral, parenteral, a través de la mucosa o tópica, vaginal, subcutánea o nasal.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde la cantidad de drospirenona es de 0, 1 mg a 10 mg.

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15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, que comprende, además, una o más sustancias terapéuticamente activas.

16. Un complejo de inclusión según la reivindicación 1 ó 2 para uso para la contracepción femenina. 1.

17. Un complejo de inclusión según la reivindicación 1 ó 2, para uso en el tratamiento de síntomas menopáusicos.