DERIVADOS DE FENILEN-BIS-OXAZOLIDINA Y SU USO COMO ANTICOAGULANTES.

Compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, hidroxi,

ciano, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), benzoílo o heteroaroílo, R2 y R3 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono o dialquil (C1-C4)-amino, R4 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo que pueden estar respectivamente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o amino, alcoxi (C1-C4), etinilo, ciclopropilo y amino, n representa el número 1, 2 ó 3, y X representa O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C6) o fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 1,4-fenilen-bis-oxazolidina, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades tromboembólicas.

La coagulación de la sangre es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden “sellarse” defectos en la pared de los vasos sanguíneos de forma rápida y fidedigna. Así puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasia después de la lesión de vasos sanguíneos se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación en el que se desencadena una cascada enzimática de complejas reacciones de proteínas del plasma. A este respecto participan numerosos factores de coagulación de la sangre de los cuales cada uno, tan pronto como se activa, convierte el siguiente precursor inactivo respectivo en su forma activa. Al final de la cascada se produce la conversión del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de manera que se produce un coágulo de sangre. Tradicionalmente, en la coagulación de la sangre se diferencia el sistema intrínseco y el extrínseco, que desembocan en una ruta de reacción común final. A este respecto, al factor Xa que se forma a partir de la proenzima factor X se le atribuye una función clave ya que conecta ambas rutas de coagulación. La serina-proteasa Xa activada disocia la protrombina en trombina. Por su parte, la trombina formada disocia a su vez el fibrinógeno en fibrina. Mediante la posterior reticulación transversal de los monómeros de fibrina se produce la formación de coágulos de sangre y, por tanto, la hemostasia. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de trombocitos, que también contribuye considerablemente a la hemostasia.

La hemostasia está sometida a un complejo mecanismo de regulación. Una activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede provocar la formación de trombosis locales o embolias en los vasos sanguíneos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades del corazón. Esto puede conducir a graves enfermedades tromboembólicas. Además, en el caso de una coagulopatía de consumo, una hipercoagulabilidad -sistémica -puede conducir a coagulación intravasal diseminada. Las complicaciones tromboembólicas aparecen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorpóreas como hemodiálisis, así como prótesis de las válvulas del corazón.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5ª edición, 1997,

W.B. Saunders Company, Filadelfia].

Los anticoagulantes conocidos por el estado de la técnica, es decir, sustancias para inhibir o impedir la coagulación de la sangre, presentan distintas desventajas, frecuentemente graves. Por tanto, en la práctica, un procedimiento de tratamiento eficaz o profilaxis de enfermedades ha demostrado ser muy difícil e insatisfactorio.

Para la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas se usa, por una parte, heparina, que se administra parenteral o subcutáneamente. Debido a propiedades farmacocinéticas más favorables, aunque hoy en día se prefiere cada vez más heparina de bajo peso molecular; no obstante mediante ésta tampoco pueden evitarse las desventajas conocidas expuestas a continuación que existen en la terapia con heparina. Por tanto, la heparina es ineficaz por vía oral y sólo posee una semivida comparativamente baja. Como la heparina inhibe al mismo tiempo varios factores de la cascada de coagulación de la sangre, se produce una acción no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede producirse trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, palabra clave “Heparina”; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, palabra clave “Heparina”].

Los antagonistas de la vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. A éstos pertenecen, por ejemplo, 1,3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenprocumon, dicumarol y otros derivados de la cumarina que inhiben la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependientes de la vitamina K en el hígado de forma no selectiva. Debido al mecanismo de acción, la acción empieza pero sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta la aparición de la acción de 36 a 48 horas). Aunque los compuestos pueden administrarse por vía oral, debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico se necesita un costoso ajuste individual y observación del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., “Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range” Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., “Managing oral anticoagulant therapy” Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther y col., “Interactions of warfarin with drugs and food” Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].

Recientemente se ha descrito una nueva conducta terapéutica para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de esta nueva conducta terapéutica es la inhibición del factor Xa. Correspondientemente a la función central que desempeña el factor Xa en la cascada de coagulación de la sangre, el factor Xa representa una de las dianas más importantes para principios activos anticoagulantes [J. Hauptmann, J.

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Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, “Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents” Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, “Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries,

W. Wienen, “Serine proteases as targets for antithrombotic therapy” Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L. A. Linkins, J.I. Weitz, “New anticoagulant therapy” Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (publicación en línea agosto de 2004)].

A este respecto se ha mostrado que distintos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son activos en modelos animales como inhibidores del factor Xa. Hasta la fecha se conoce un gran número de inhibidores del factor Xa directo [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, “Factor Xa Inhibitors: Today and beyond” Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, “New antithrombotic drugs on the horizon” Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, “The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances” Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. Inhibidores no peptídicos del factor Xa con estructura de núcleo de oxazolidinona se describen en los documentos WO 011047919, WO 02/064575 y WO 03/000256.

El objetivo de la presente invención se basa en proporcionar nuevas sustancias para combatir enfermedades, especialmente enfermedades tromboembólicas, que presentan una solubilidad mejorada en agua y medios fisiológicos.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), benzoílo o heteroaroílo,

R2 y R3 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono o dialquil (C1-C4)-amino,

R4 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo que pueden estar respectivamente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o amino, alcoxi (C1-C4), etinilo, ciclopropilo y amino,

n representa el número 1, 2 ó 3,

y

X representa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que 5 R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), benzoílo o heteroaroílo,

R2 y R3 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono o dialquil (C1-C4)-amino, R4 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo que pueden estar respectivamente

sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, 10 ciano, alquilo (C1-C4), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o amino, alcoxi (C1-C4), etinilo, ciclopropilo y amino, n representa el número 1, 2 ó 3, y X representa O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C6) o fenilo, pudiendo estar fenilo sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que 20 R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), benzoílo o heteroaroílo,

R2 y R3 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono o dialquil (C1-C4)-amino, R4 representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, furilo o pirrolilo que pueden estar respectivamente

sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, 25 ciano, alquilo (C1-C4), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o amino, alcoxi (C1-C4), etinilo, ciclopropilo y amino, n representa el número 1, 2 ó 3, y X representa O o N-R5, en la que30 R5 significa hidrógeno, ciano o alquilo (C1-C6), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 3. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 representa hidrógeno, hidroxi, ciano o metilo, R2 representa hidrógeno,

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R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo o metoxi, R4 representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en las que R6 significa flúor, cloro, metilo o etinilo y # el punto de unión con el grupo carbonilo,

n representa el número 1 ó 2, y 10 X representa O,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa hidrógeno, flúor o metilo, R4 representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R6 significa flúor, cloro o metilo 20 y

# el punto de unión con el grupo carbonilo, n representa el número 1 ó 2, y X representa O,

25 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno y X representa oxígeno, caracterizado porque compuestos de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que R4 presenta el significado especificado en la reivindicación 1 se hacen reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que n, R2 y R3 tienen los significados especificado en la reivindicación 1 y PG representa un grupo protector de hidroxi para dar compuestos de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

10 en la que n, PG, R2, R3 y R4 presentan los significados anteriormente especificados, éstos reaccionan luego en un disolvente inerte con un equivalente de ácido carbónico para dar compuestos de fórmula

(V)

**(Ver fórmula)**

en la que n, PG, R2, R3 y R4 presentan los significados anteriormente especificados, 15 a continuación o

[A] se hace reaccionar mediante disociación del grupo protector PG para dar compuestos de fórmula (VI) en la que n, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente

**(Ver fórmula)**

y los compuestos de fórmula (VI) se convierten luego en un disolvente inerte en presencia de un ácido con bromuro de cianógeno en compuestos de fórmula (I-A)

**(Ver fórmula)**

en la que n, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente, o

[B] se hace reaccionar primero en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno para dar compuestos de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

en la que n, PG, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente, a continuación se convierte mediante disociación del grupo protector PG en compuestos de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

en la que n, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente,

y luego los compuestos de fórmula (VIII) se ciclan en un disolvente inerte en presencia de un ácido para dar compuestos de fórmula (I-A)

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y los compuestos de fórmula (I-A) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o ácidos correspondientes paa dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 en el que R1 representa hidrógeno y X representa NH, caracterizado porque a partir de los compuestos de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que n, R2, R3 y R4 presentan los significados especificados en la reivindicación 1 y PG representa un grupo protector de hidroxi, introduciendo inicialmente un segundo grupo protector de hidroxi PG se preparan compuestos de fórmula (IX)

**(Ver fórmula)**

en la que n, PG, R2, R3 y R4 presentan los significados anteriormente especificados, éstos se convierten luego en un disolvente inerte con bromuro de cianógeno en compuestos de fórmula (X)

**(Ver fórmula)**

en la que n, PG, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente, 15 a continuación se hacen reaccionar mediante disociación de los grupos protectores PG para dar compuestos de fórmula

(XI)

**(Ver fórmula)**

en la que n, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente, y éstos se ciclan en un disolvente inerte en presencia de un ácido para dar compuestos de fórmula (I-B)

**(Ver fórmula)**

5 en la que n, R2, R3 y R4 tienen los significados especificados anteriormente,

y los compuestos de fórmula (I-B) se hacen reaccionar dado el caso con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o ácidos correspondientes para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

7. Compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

10 8. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 para impedir la coagulación de la sangre in vitro.

10. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 en15 combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

11. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 en combinación con otro principio activo.

12. Fármaco según la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

20 13. Procedimiento para impedir la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad anticoagulatoriamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1.