PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE 5-CLORO-N-({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2-TIOFENCARBO XAMIDA.

Procedimiento para la preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,

3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida de fórmula (I), caracterizado porque se prepara cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV) en una primera etapa mediante cloración de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, éste se convierte luego en una segunda etapa con clorhidrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VII) en ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico-((S)-2,3dihidroxi-propil)-amida (VIII), ésta se convierte luego en una tercera etapa en ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX), ésta se convierte luego en una cuarta etapa en {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X) mediante reacción con 4-(4aminofenil)-3-morfolinona (III) y ésta se hace reaccionar luego en una quinta etapa con fosgeno o un equivalente de fosgeno

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida a partir de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo, (2S)-3amino-propano-1,2-diol y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona.

El compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida se conoce por el documento WO-A 01/47919 y se corresponde con la fórmula (I)

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10 El compuesto de fórmula (I) actúa de inhibidor del factor de coagulación de la sangre Xa y puede usarse como agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, especialmente infarto de miocardio, angina de pecho (incluida angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas. En el documento WO-A 01/47919 también se describe un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (II), 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III) y cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV):

**(Ver fórmula)**

La epoxiftalimida (II) se prepara a este respecto mediante reacción de (2S)-1-cloropropano-2,3-diol (V) con carbonato potásico mediante la etapa del (S)-glicidol (VI) y posterior reacción de Mitsunobu con ftalimida:

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El procedimiento conocido por el documento WO-A 01/47919 presenta distintas desventajas que repercuten a escala industrial de forma especialmente desfavorable en la preparación del compuesto de fórmula (I):

Así, el glicidol (VI), especialmente a mayores cantidades, es sensible a la polimerización y, por tanto, no es estable durante el almacenamiento, además de tóxico y posiblemente carcinógeno. La reacción de Mitsunobu 5 en la preparación del compuesto (II) es técnicamente costosa, ya que por una parte se produce fácilmente la racemización en lotes mayores. Por otra parte, la economía de átomos es extremadamente insatisfactoria, ya que se generan óxido de trifenilfosfina e hidrazida de diisopropilazodicarboxilato en cantidades estequiométricas como residuos. Además, el átomo de nitrógeno en el anillo de oxazolidinona de la molécula diana (I) se introduce en forma protegida con ftalimida. Pero el resto de ácido ftálico como grupo protector debe eliminarse

10 en el posterior transcurso de la síntesis, lo que eleva el número de etapas y significa un residuo adicional.

De esto resulta el objetivo de la presente invención de proporcionar un procedimiento simplificado para la preparación del compuesto de fórmula (I) en grandes cantidades.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora que el compuesto de fórmula (I) puede prepararse con rendimiento mejorado en una secuencia de reacción acortada usando sustancias de partida estables durante el almacenamiento 15 y menos tóxicas a partir de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV), clorhidrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol

(VII) y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III). A este respecto también se evita el uso de grupos protectores, lo que reduce el número de etapas y, por tanto, acorta el tiempo de reacción.

En la primera etapa del procedimiento según la invención se prepara cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV)

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20 a partir de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico.

La preparación del compuesto (IV) puede realizarse a este respecto bajo las condiciones de reacción habituales para la preparación de cloruros de ácido carboxílico a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes. Se prefiere la reacción de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico con cloruro de tionilo como reactivo de cloración en tolueno como disolvente. En la segunda etapa del procedimiento según la invención se hace reaccionar cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo

(IV) con clorhidrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VII)

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dando ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (VIII)

**(Ver fórmula)**

30 La reacción (IV) + (VII) -> (VIII) puede realizarse bajo las condiciones de reacción habituales para la formación de enlaces amida a partir de los cloruros de ácido carboxílico y aminas correspondientes. Se prefiere un sistema bifásico de disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y 2-metiltetrahidrofurano como disolvente orgánico. Como base libre o como sal de adición de ácido se usa (2S)-3-amino-propano-1,2-diol. Se prefiere el clorhidrato (VII) que cristaliza mejor que la base libre y, por tanto, puede manipularse bien. Para elevar el rendimiento de reacción dado el caso se usa o un exceso de amina o se añade una base auxiliar. Se prefiere la adición de 1 a 3,

preferiblemente 2, equivalentes de una base auxiliar como hidrogenocarbonato de sodio. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 ºC a 40 ºC, preferiblemente de 5 ºC a 30 ºC.

En la tercera etapa del procedimiento según la invención se convierte ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida de ácido 5clorotiofen-2-carboxílico (VIII) en ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX)

**(Ver fórmula)**

La reacción (VIII) -> (IX) se realiza con 1 a 5, preferiblemente 3 a 5, especialmente 4 equivalentes de una disolución de ácido bromhídrico en ácido acético, dado el caso en presencia de anhídrido de ácido acético. La temperatura de reacción se encuentra a este respecto entre 20 ºC y 80 ºC, preferiblemente entre 60 y 65 ºC. La cantidad de metanol añadida puede variar a lo largo de un amplio intervalo, preferiblemente se usan 40 a 80 moles, especialmente 50 a 60 moles de metanol por mol (VIII). Para el procesamiento, los disolventes se separan por destilación, preferiblemente a vacío. El resto líquido de destilación restante también se neutraliza dado el caso antes de la filtración del producto.

En la cuarta etapa del procedimiento según la invención se hace reaccionar ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido clorotiofen-2-carboxílico (IX) con 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III)

**(Ver fórmula)**

dando {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X)

**(Ver fórmula)**

El disolvente para la reacción (IX) + (III) -> (X) puede variarse ampliamente, se prefiere tolueno. La temperatura de reacción se encuentra a este respecto entre 80 ºC y 200 ºC, se prefiere un intervalo entre 90 ºC y 110 ºC. La reacción se realiza dado el caso en presencia de una base auxiliar como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o colidina, se prefiere el uso de colidina. La estequiometría de la reacción y el tiempo de reacción pueden variarse a lo largo de un amplio intervalo, se prefiere una relación de compuesto (IX) con respecto a compuesto (III) con respecto a colidina de 1,2 con respecto a 1,0 con respecto a 1,0 y un tiempo de reacción de 4 a 8, especialmente de 5 a 6 horas.

En la quinta etapa del procedimiento según la invención se hace reaccionar {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X) con fosgeno o un equivalente de fosgeno dando 5cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida (I).

En la reacción (X) -> (I) se usan uno o varios equivalentes de fosgeno en presencia de disolventes inertes o mezclas de disolventes. Los equivalentes de fosgeno son, por ejemplo, sustitutos de fosgeno como di o trifosgeno o equivalentes de monóxido de carbono como, por ejemplo, N,N-carbonilbisimidazol. Se prefiere el uso de 1 a 2 equivalentes, especialmente 1,1 a 1,3 equivalentes de N,N-carbonilbisimidazol en una mezcla de disolventes de 1metil-2-pirrolidona y tolueno. A la purificación del producto le sigue dado el caso una filtración de clarificación y/o una recristalización. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de 20 ºC a 150 ºC, preferiblemente

Las etapas individuales del procedimiento según la invención pueden realizarse a presión normal, elevada o a reducida (por ejemplo, de 0,5 a 5 bar (0,05 a 0,5 MPa)). En general se trabaja a presión normal. El siguiente esquema resume... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida de fórmula (I), caracterizado porque se prepara cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV) en una primera etapa mediante cloración de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, éste se convierte luego en una segunda etapa con clorhidrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VII) en ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico-((S)-2,3dihidroxi-propil)-amida (VIII), ésta se convierte luego en una tercera etapa en ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX), ésta se convierte luego en una cuarta etapa en {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X) mediante reacción con 4-(4aminofenil)-3-morfolinona (III) y ésta se hace reaccionar luego en una quinta etapa con fosgeno o un equivalente de fosgeno.

2. Procedimiento para la preparación de {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de ácido 5clorotiofen-2-carboxílico (X), caracterizado porque se hace reaccionar ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX) con 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III).

3. Procedimiento para la preparación de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida de fórmula (I), caracterizado porque se prepara {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X) mediante reacción de ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX) con 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (III) y a continuación se hace reaccionar la {(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]-propil}-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (X) con fosgeno o un equivalente de fosgeno.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el equivalente de fosgeno es N,Ncarbonildiimidazol.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se usan 1,1 a 1,3 equivalentes de N,Ncarbonildiimidazol.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque la reacción tiene lugar en una mezcla de disolventes de 1-metil-2-pirrolidona y tolueno.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la ((S)-3-bromo-2-hidroxi-propil)amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (IX) se prepara mediante reacción de ((S)-2,3-dihidroxipropil)-amida de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (VIII).

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la ((S)-2,3-dihidroxi-propil)-amida de ácido 5clorotiofen-2-carboxílico (VIII) se prepara mediante reacción de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (IV) con clorhidrato de (2S)-3-amino-propano-1,2-diol (VII).

9. ((S)-3-Bromo-2-hidroxi-propil)-amida de ácido clorotiofen-2-carboxílico de fórmula (IX)