Estereoisómeros de fórmula general I **Fórmula**

en la cual R1 y R2 en forma independiente entre sí,

significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10), un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5), un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 15 (CO) -alquilo de (C1-C5), R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10), un grupo alquiltio de (C1-C10), o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5),

R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5), el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5), alquiltio de (C1-C5), perfluoroalquilo de (C1-C5), ciano, nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1-, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5

- (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10), el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10), alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7), alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7), alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10), -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, - (CH2) n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10), - (CH2) n-CN - (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10), - (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9, en donde R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5 o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.

Bencilaminas, un proceso para su producción y su uso como agentes anti-inflamatorios La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, a un proceso para su producción y a su uso como agentes anti-inflamatorios. Esta solicitud de patente reivindica la prioridad de acuerdo con el Convenio de Paris de la Solicitud de Patente Europea Nº EP 06014665.1 presentada el 14 de Julio de 2006 así como de la solicitud provisional de los EE.UU. 60/830.671 presentada el 14 de Julio de 2006

A partir de la técnica anterior descrita en los documentos de patente alemana DE 100 38 639 y de solicitud de patente internacional WO 02/10143, se conocen agentes anti-inflamatorios de la siguiente fórmula general R1

A

en donde el radical Ar comprende ftalidas, tioftalidas, benzoxazinonas o ftalazinonas. En el experimento, estos compuestos presentan diferencias de acción entre acciones anti-inflamatorias y acciones metabólicas no deseadas y son superiores a los glucocorticoides no esteroides descritos previamente o exhiben una acción al menos tan buena como ellos.

Unos compuestos estructuralmente similares a los que se describen en esta solicitud de patente se describen en el documento WO 2005/035518. Debido al proceso de producción, estos compuestos siempre contienen un grupo en donde el enlace entre a y b o entre b y c puede ser insaturado (en otras palabras, ellos contienen un grupo -CH2-CH (CH3) 2, -CH=C (CH3) 2 o -CH2-C (CH3) =CH2) . Los compuestos de dicha composición se excluyen específicamente de la reivindicación en la presente solicitud.

A continuación, se citan otras referencias que podrían ser relevantes para la presente solicitud:

G. Bartoli, y colaboradores, “Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides: a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols” Organic Letters, vol. 6, Nº 13, 2004, páginas 2173-2176; el document WO 00/10977 A1 (de Scripps Research Inst.) y el documento de solicitud de patente internacional US 2005/131226 A1 (de Rehwinkel y colaboradores)

A pesar de todos los esfuerzos, persiste la necesidad de mejorar la selectividad de los compuestos de la técnica anterior hacia el receptor de glucocorticoides (GR) en comparación con los otros receptores de esteroides.

Por ello, el objeto de esta invención fue poner a disposición unos compuestos cuya selectividad hacia el receptor de glucocorticoides (GR) fuera mejor en comparación con los demás receptores de esteroides. Este objeto se ha logrado con los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones.

Por lo tanto, esta invención se relaciona con estereoisómeros de fórmula general I

OH

(I)

en la cual R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10) , un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 10 (CO) -alquilo de (C1-C5) , R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) , un grupo alquiltio de (C1-C10) , o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5) , el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) , 1-3 grupos COOR6, 1-3 grupos COOH, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) , 1-3 grupos alquiltio de (C1-C5) , 1-3 grupos perfluoroalquilo de (C1-C5) , 1-3 grupos ciano y/o 1-3 grupos nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1- y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales 25 están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5

- (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, 30 R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado,

R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10) , el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10) , alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10) , -CH2-S-R9, 45 -CH2-SO2-R9, - (CH2) n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-CN - (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I

50 -CH2-O-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9, en donde

R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5 o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.

Unos compuestos de fórmula general I, en donde al menos uno de los R1, R2 o R3 es diferente de hidrógeno, constituyen una forma de realización preferida de la invención. Además, unos compuestos de fórmula general I, en donde R4 es diferente de fenilo o naftilo en forma no sustituida, constituyen otra forma de realización preferida de la invención.

Un aspecto particular de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R1 y R2 están unidos con átomos de carbono adyacentes del anillo y juntos tienen el significado de -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1-, o -NH-N=CH (en donde p = 1 o 2) y por lo tanto forman un sistema anular condensado.

El término “sistema anular parcialmente aromático”, refiere a unos sistemas bicíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático, tales como, p.ej., benzoxazinonas o dihidroindolona.

Los compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa un grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1, 7- o 1, 8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo o indolilo opcionalmente sustituido, que está unido a través de cualquier posición. Ellos constituyen otro objeto de la invención si estos sistemas heterocíclicos están sustituidos. Ellos constituyen otro objeto de la invención si están sustituidos con 1 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno, especialmente si ellos están sustituidos con metilo, cloro o flúor.

Otro objeto de la invención lo constituyen compuestos de fórmula general I, en donde R4 significa fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3,... [Seguir leyendo]

1. Estereoisómeros de fórmula general I

OH

(I)

en la cual R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10) , un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o 15 (CO) -alquilo de (C1-C5) , R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) , un grupo alquiltio de (C1-C10) , o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , 20

R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5) , el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5) , alquiltio de (C1-C5) , perfluoroalquilo de (C1-C5) , ciano, nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1-, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5

- (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan 35 hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5,

o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10) , el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10) , alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10) , -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, - (CH2) n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-CN - (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9, en donde R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5 o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.

2. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los grupos R1-R3 se selecciona entre el conjunto formado por alquilo de C1-C5, alcoxi de C1-C5, alquiltio de C1-C5, perfluoroalquilo de C1-C5, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, o -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono terminales se unen con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5.

3. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de los grupos R1-R3 se selecciona entre el conjunto formado por hidroxi, metoxi, fluoro, cloro, o en donde 2 grupos R1-R3 adyacentes forman un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C (CH3) 2-O-.

4. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 significa un grupo ftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1, 7- o 1, 8-naftiridinilo, indolonilo, isoindolonilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazolilo, cumarinilo, isocumarinilo, pirazolopirimidinilo o indolilo opcionalmente sustituido que está unido a través de cualquier posición.

5. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema anular contenido en R4 está sustituido con 1 a 3 de los radicales iguales o diferentes seleccionados entre el conjunto formado por alquilo de C1-C3, hidroxi, carbonilo o halógeno.

6. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el sistema anular contenido en R4 está sustituido con metilo, cloro o flúor.

7. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es fenilo, naftilo, quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido opcionalmente en forma independiente con 1-3 radicales seleccionados entre el conjunto formado por carbonilo, alquilo de C1-C3, cloro o flúor.

8. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 se selecciona entre -CF3 y -C2F5.

9. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfonilmetilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.

10. Estereoisómeros de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C (CH3) 2-O- (formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros) , R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor R5 es -CF3

R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfonilmetilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.

11. Compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-10 en forma enantioméricamente pura.

12. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-11 para la producción de agentes farmacéuticos.

13. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1-11 para la producción de agentes farmacéuticos para tratar enfermedades inflamatorias.

14. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque unas aminas de fórmula general V se hacen reaccionar en condiciones de aminación aromática con unos arilhalógenos de fórmula R4-Hal OH R6

R5 R4Hal OH

R6 R5

R1

R1 NH2 NHR2

R2 R4 R3 R3

(V) (I)

en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1 y Hal tiene el significado de cloro, bromo o yodo.

15. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general V, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I

caracterizado porque unas cetonas de fórmula general II se hacen reaccionar con unos azadicarboxilatos utilizando LDA o una catálisis y subsiguientemente se realiza una hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula IV para proporcionar un 5 compuesto de fórmula V

OH

R6

R5 OH

R6 R5

hidrogenación R1 COCbz

R1 N NH2R2 R2

N R3

COCbz H R3

(IV) (V)

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1, Met tiene el significado de Mg-Hal, Li, InR6Hal o InHal2, 10 Hal tiene el significado de cloro, bromo o yodo y COCbz tiene el significado de un grupo carboxibencilo.

16. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque unas iminas de fórmula general VII se hacen reaccionar con unas cetonas de fórmula VIII mediante el uso de sales de metales de transición de baja valencia como catalizadores en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.

17. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general VII, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I caracterizado porque unos benzaldehídos de fórmula general VI se hacen reaccionar con unas aminas de fórmula R4-NH2 para dar unas iminas de fórmula general VII

en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.

18. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I*, caracterizado porque unos epóxidos de fórmula general X se hacen reaccionar con unos compuestos de fórmula R6'

significa un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo de (C1-C9) , el cual está opcionalmente parcial o totalmente halogenado alquinilo de (C2-C9) , alquil de (C1-C7) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquenil de (C2-C7) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquil de (C1-C7) -heterociclilo, alquenil de (C2-C7) -heterociclilo, alquil de (C1-C7) -R9, alquenil de (C2-C7) -R9, alquinil de (C2-C7) -R9, -S-alquilo de (C1-C10) , -S-R9, -SO2-R9, -R9, - (CH2) n-1-R9, -SO2-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-1-CN, - (CH2) n-1-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -O-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-1-NR7R8 -O-R9 en donde R7, R8, R9 y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Met‘ tiene el significado de un alquilcuprato, vinilcuprato, tiol, alilsilano, vinilsilano, vinilestannano o de un compuesto de Grignard.

19. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general X, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I* caracterizado porque unas iminas de fórmula general VII se hacen reaccionar con unos epóxidos de fórmula IX que se han hecho reaccionar con unos compuestos orgánicos de litio (R10-Li) a unas temperaturas situadas por debajo de -80º C para proporcionar unos epóxidos de fórmula X

en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1 y R10 significa un grupo alquilo de C1-C4.

20. Proceso para la producción de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque un éster de ácido α-ceto-fosfórico de fórmula XII se disocia para dar la α-hidroxicetona y ésta se condensa para dar una imina en la presencia de titanatos y de ácido acético y subsiguientemente ésta se reduce mediante borohidrato de sodio o mediante hidrógeno en condiciones catalíticas para dar un compuesto de fórmula I

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.

21. Proceso para la producción de compuestos intermedios de fórmula general XII, en un proceso para la producción de compuestos de fórmula general I caracterizado porque un α-cetofosfonato XI se condensa con una cetona de fórmula VIII mediando catálisis con un cianuro para dar un éster de ácido α-ceto-fosfórico XII

en donde R1, R2, R3, R4, R5 yR6 tienen los significados que se indican en la reivindicación 1.

22. Compuestos de fórmula general V o X

OHR5 O

R6

R5

R1

R1

NH2

NH

R2

R2

R4

R3

R3

, (V) (X)

en la cual R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10) , un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , un grupo ciano, un grupo nitro, o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de (C1-C5) , R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) , un grupo alquiltio de (C1-C10) , o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5) , el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5) , alquiltio de (C1-C5) , perfluoroalquilo de (C1-C5) , nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1- y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, 30 NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5

- (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5,

o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10) , el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10) , alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo, -R9, alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9, -CH2-S-alquilo de (C1-C10) , -CH2-S-R9, -CH2-SO2-R9, - (CH2) n-R9, -CH2-SO2-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-CN

- (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I -CH2-O-alquilo de (C1-C10) , - (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente -CH2-O-R9, con la excepción de -CH2-CH (CH3) 2, -CH=C (CH3) 2 ó -CH2-C (CH3) =CH2

en donde R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5.

23. Compuestos de fórmula general V de acuerdo con la reivindicación 22, R2

25 ,

(V)

en donde al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, 30

o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C (CH3) 2-O- (formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)

R5 es -CF3

R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfonilmetilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo y etoximetilo.

24. Compuestos de fórmula general X de acuerdo con la reivindicación 22, (X)

en donde al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C (CH3) 2-O- (formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)

R4 se selecciona entre quinolin-5-ilo, ftalazinilo, quinazolinilo que puede estar sustituido en forma independiente una o dos veces con carbonilo, metilo o flúor R5 es -CF3.

25. Compuestos de fórmula general XII

PO (OEt) 2

(XII)

en donde al menos uno de R1, R2, R3 se selecciona entre 15 metoxi, hidroxi, fluoro, cloro, metilo, o R1 y R2 juntos significan un grupo -O-CH2-O-, -CH2-CH2-O- o -CH2-C (CH3) 2-O- (formando junto con el grupo fenilo al cual se encuentran unidos un anillo de cinco miembros)

R5 es -CF3

R6 se selecciona entre bencilo, clorometilo, bromometilo, etilsulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (imidazol-2-il) -sulfonilmetilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilsulfanilmetilo, (1-metil-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, (1H-imidazol-2-il) -sulfanilmetilo, pirimidin-2-il-sulfanilmetilo, 2-propilsulfanilmetilo, cianometilo, metilsulfanilmetilo, dimetilaminometilo, metoximetilo, etoximetilo.

26. Uso de compuestos de fórmulas generales V, VII, X, XII

en las cuales R1 y R2 en forma independiente entre sí, significan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alquiltio de (C1-C10) , un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , un grupo ciano, un grupo nitro,

o R1 y R2 juntos significan un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1, y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo,

o NR7R8, en la cual R7 y R8, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de (C1-C5) ,

R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilo de (C1-C10) opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi de (C1-C10) , un grupo alquiltio de (C1-C10) , o un grupo perfluoroalquilo de (C1-C5) , R4 significa un sistema anular monocíclico, o bicíclico, aromático, parcialmente aromático, o no aromático, el cual opcionalmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y opcionalmente está sustituido en una o más posiciones con un radical que se selecciona entre el conjunto formado por carbonilo, halógeno, hidroxi, o alquilo de (C1-C5) , el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, 1-3 grupos alcoxi de (C1-C5) y/o 1-3 grupos COOR6, alcoxi de (C1-C5) , alquiltio de (C1-C5) , perfluoroalquilo de (C1-C5) , nitro, o dos sustituyentes juntos forman un grupo que se selecciona entre los grupos -O- (CH2) p-O-, -O- (CH2) p-CH2-, -O-CH=CH-, - (CH2) p+2-, -NH- (CH2) p+1-, -N- (alquil de C1-C3) - (CH2) p+1- y -NH-N=CH-, en los cuales p = 1 o 2, y los átomos de oxígeno y/o átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno terminales están unidos con átomos de carbono directamente adyacentes del anillo, NR7R8, en donde R7 y R8, en forma independiente entre sí, pueden ser hidrógeno, alquilo de C1-C5 o (CO) -alquilo de C1-C5

- (CO) NR11R12, en donde R11 y R12, en forma independiente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C5, o un grupo (alquilen de C1-C5) -O- (CO) -alquilo de C1-C5, R5 significa un grupo alquilo de C1-C3 completa o parcialmente fluorado, R6 significa un grupo seleccionado entre alquilo de (C1-C10) , el cual está parcial o completamente halogenado alquinilo de (C2-C10) , alquil de (C1-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquenil de (C2-C8) -cicloalquilo de (C3-C7) , alquil de (C1-C8) -heterociclilo, alquenil de (C2-C8) -heterociclilo,

- R9,

alquil de (C1-C8) -R9, alquenil de (C2-C8) -R9, alquinil de (C2-C8) -R9,

- CH2-S-alquilo de (C1-C10) ,

- CH2-S-R9,

- CH2-SO2-R9,

- (CH2) n-R9,

- CH2-SO2-alquilo de (C1-C10) ,

- (CH2) n-CN

- (CH2) n-Hal, en donde Hal significa F, Cl o I

- CH2-O-alquilo de (C1-C10) ,

- (CH2) n-NR7R8 en donde R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente

- CH2-O-R9,

con la excepción de -CH2-CH (CH3) 2, -CH=C (CH3) 2 o -CH2-C (CH3) =CH2

en donde R9 significa un arilo el cual puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, o un grupo heteroarilo en donde el grupo heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-3 grupos alquilo, hidroxi, halógeno, ciano o alcoxi de C1-C5, n significa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4, 5 . para la producción de un compuesto de fórmula general I.