PIPERIDINAS SUSTITUIDAS CON HETEROARILOS.

Compuestos de la fórmula **Fórmula** en la que A representa un grupo de la fórmula **Fórmula** en la que es el punto de unión al anillo de piperidina,

y * es el punto de unión a R2, R1 representa fenilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, pudiendo estar el alcoxi C2-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por metoxi y etoxi, y pudiendo estar el cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno y alquilo C1-C4, R2 representa hidrógeno, trifluorometilo, aminometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxicarbonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciclopentenilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, 1,3-benzodioxolilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o piridilaminocarbonilo, pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, amino, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar el alquilamino sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alcoxi C1-C4 y alquilamino C1-C6, y pudiendo estar el alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alquiltio C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilamino C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros y heteroariltio 5 ó 6 miembros, pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo, el fenoxi y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroximetilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicliclo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, R3 representa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar el alquilo, el alcoxi C2-C6 y el alquilamino sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxilo, amino, ciano y alcoxi C1-C4, y pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, hidroxilo, amino, aminometilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C4 y alquilaminocarbonilo C1-C4, o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales

La presente solicitud se refiere a nuevas piperidinas sustituidas con heteroarilo, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias y de enfermedades tumorales.

Los trombocitos (plaquetas) son un factor esencial tanto en hemostasia (hemostasis) como también en el caso de enfermedades tromboembólicas. En el sistema arterial en particular, a los trombocitos les corresponde una importancia central en la interacción compleja entre los componentes sanguíneos y las paredes vasculares. Una activación no deseada de trombocitos puede causar enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombocíticas con estados potencialmente mortales por medio de la formación de trombos ricos en plaquetas.

Uno de los activadores de plaquetas más potentes es la proteasa de la coagulación trombina, que se forma en las paredes de los vasos sanguíneos lesionados y además de la formación de fibrina provoca la activación de trombocitos, células endoteliales y células mesenquimales (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, CeIl 1991, 64, 1057-1068). En trombocitos in vitro y en modelos animales los inhibidores de trombina inhiben la agregación plaquetaria o la formación de trombos ricos en plaquetas. En seres humanos, pueden evitarse o tratarse con éxito trombosis arteriales con inhibidores de la función trombocítica e inhibidores de trombina (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rey. Drug Discov. 2003, 2, 15-28). Existe una alta probabilidad, por lo tanto, de que los antagonistas de la actividad de la trombina sobre las plaquetas reduzcan la formación de trombos y la aparición de consecuencias clínicas tales como infarto de miocardio y apoplejía. Otras actuaciones celulares de la trombina, por ejemplo, sobre células endoteliales vasculares y células del músculo liso, leucocitos y fibroblastos, son, posiblemente, responsables de enfermedades inflamatorias y proliferativas.

Los efectos celulares de la trombina están mediados al menos parcialmente por una familia de receptores acoplados a proteína G (receptores activados por proteasa, PAR), cuyo prototipo lo representa el receptor PAR-1. El PAR-1 se activa por medio de la unión a trombina y fisión proteolítica de su extremo N presente extracelularmente. Mediante la proteolisis se libera un nuevo extremo N con la secuencia de aminoácidos SFLLRN..., que provoca, como agonista (ligando enlazado) la activación intramolecular del receptor y la transmisión de la señal intracelular. Pueden usarse péptidos derivados de la secuencia del ligando enlazado como agonistas del receptor y provocan la activación y la agregación de trombocitos. Otras proteasas también son capaces de activar el PAR-1, entre ellas, por ejemplo, plasmina, factor VIla, factor Xa, tripsina, proteína C activada (aPC), triptasa, catepsina G, proteinasa 3, granzima A, elastasa y metaloproteasa de matriz 1 (MMP-1).

A diferencia de la inhibición de la actividad de proteasa de la trombina con inhibidores directos de trombina, el bloqueo del PAR-1 puede provocar la inhibición de la activación de trombocitos sin disminuir la capacidad de coagulación de la sangre (anticoagulación).

Los anticuerpos y otros antogonistas de PAR-1 selectivos inhiben la agregación inducida por trombina de trombocitos in vitro en concentraciones medias de trombina (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879-887). Otro receptor de trombina con posible importancia para el proceso trombótico patofisiológico, el PAR-4, se ha identifica en trombocitos humanos y animales. En trombosis experimentales en animales con una muestra de expresión de PAR comparable a la de los seres humanos, los antagonistas de PAR-1 reducen la formación de trombos ricos en plaquetas (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).

En los últimos años, se ha analizado la actividad inhibidora de la función plaquetaria de una pluralidad de sustancias, pero en la práctica sólo unos pocos inhibidores de la función plaquetaria han tenido resultados positivos. Por lo tanto, existe la necesidad de productos farmacéuticos que inhiban específicamente una reacción plaquetaria incrementada sin aumentar el riesgo de hemorragia y, por lo tanto, disminuyendo el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Los efectos de la trombina que están mediados por el receptor PAR-1 tienen efectos sobre el desarrollo de enfermedades durante y después de la cirugía para colocar un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), así como de otras intervenciones quirúrgicas y, en particular, intervenciones quirúrgicas con circulación extracorporal (por ejemplo máquina corazón-pulmón). En el desarrollo de la intervención pueden surgir complicaciones hemorrágicas debido a la medicación preoperatoria o intraoperatoria con sustancias anticoagulantes y/o antiagregantes. Por este motivo debe suprimirse temporalmente, por ejemplo, una medicación con Clopidogrel varios días antes de un CABG. Además, se puede provocar, tal como se ha mencionado, (por ejemplo, debido al contacto prolongado entre la sangre y superficies artificiales al usar circulación extracorporal o en transfusiones de sangre) la formación de una coagulación intravascular diseminada o coagulopatía de consumo (DIC), que puede provocar de forma secundaria complicaciones hemorrágicas. Posteriormente, provoca frecuentemente restenosis de la derivación venosa o arterial colocada (hasta su cierre), debido a trombosis, fibrosis íntima, arteriosclerosis, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, arritmias, ataque isquémico transitorio (TIA) y/o apoplejía.

El receptor PAR-1 se expresa en seres humanos también en otras células, entre ellas, por ejemplo, células endoteliales, células de músculos vasculares lisos y células tumorales. Las enfermedades de tumores malignos 5 (cáncer) tienen una incidencia alta y están, en general, acompañadas de una alta mortalidad. Las terapias actuales sólo logran una remisión total sobre una fracción de los pacientes y están unidas típicamente a efectos secundarios graves. Por lo tanto, existe una gran necesidad de terapias eficaces y seguras. El receptor PAR-1 contribuye a la aparición, el crecimiento, la invasividad y la metástasis de cáncer. Además, media sobre las señales de PAR-1 expresado en células endoteliales que desembocan en el crecimiento vascular (angiogénesis), un proceso que es imprescindible para posibilitar un crecimiento tumoral superior a aproximadamente 1 mm3. La angiogénesis contribuye también a la aparición o al agravamiento de otras enfermedades, entre las que se encuentran, por ejemplo, enfermedades cancerosas hematopoyéticas, degeneración macular que causa ceguera y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y colitis.

La sepsis (o septicemia) es una enfermedad frecuente con una mortalidad alta. Los síntomas iniciales de la sepsis son típicamente no específicos (por ejemplo, fiebre, malestar general) y posteriormente puede provocar, sin embargo, la activación generalizada del sistema de coagulación (coagulación intravascular diseminada o coagulopatía de consumo (DIC) con microtrombolización en distintos órganos y complicaciones hemorrágicas secundarias. La DIC también puede aparecer independientemente de una sepsis, por ejemplo, en el marco de intervenciones quirúrgicas o de enfermedades tumorales. La terapia de la sepsis consiste, por una parte, en la supresión de las causas de la infección, por ejemplo, mediante la eliminación operacional del foco séptico y antibiosis. Por otra parte, consiste en el tratamiento médico intensivo temporal del sistema orgánico lesionado. Las terapias para los distintos estadios de estas enfermedades se describen, por ejemplo, en la publicación siguiente (Dellinger y col., Crit. Care Med. 2004, 32, 858-873). Para la DIC no existe ninguna terapia que haya sido comprobada eficazmente. Un objeto de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar nuevos antagonistas PAR-1 para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades tromboembólicas, así como enfermedades tumorales en seres humanos y animales .

Los documentos WO 2006/012226, WO 2006/020598, WO 2007/038138, WO 2007/130898, WO 2007/101270 y US 2006/0004049 describen piperidinas estructuralemente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que A representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

, en la que

10 # es el punto de unión al anillo de piperidina, y

* es el punto de unión a R2, R1 representa fenilo, pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del

15 grupo constituido por monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6,

pudiendo estar el alcoxi C2-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por metoxi y etoxi, y 20 pudiendo estar el cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno y alquilo C1-C4,

R2 representa hidrógeno, trifluorometilo, aminometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxicarbonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, ciclopentenilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, 1,3-benzodioxolilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o piridilaminocarbonilo,

pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes

5 seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, amino, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

pudiendo estar el alquilamino sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alcoxi C1-C4 y 10 alquilamino C1-C6,

y

pudiendo estar el alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alquiltio C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, cicloalquilo C3-C6,

15 cicloalquilamino C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros y heteroariltio 5 ó 6 miembros,

pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo, el fenoxi y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, hidroximetilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,

20 monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicliclo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

R3 representa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

pudiendo estar el alquilo, el alcoxi C2-C6 y el alquilamino sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo 25 constituido por hidroxilo, amino, ciano y alcoxi C1-C4,

y

pudiendo estar el cicloalquilo, el heterociclilo, el fenilo y el heteroarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, oxo, hidroxilo, amino, aminometilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi,

30 trifluorometoxi, monofluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C4 y alquilaminocarbonilo C1-C4,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

A representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

, en la que # es el punto de unión al anillo de piperidina,

y

* es el punto de unión a R2,

R1 representa fenilo,

5 estando el fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, isopropilo y metoxi,

R2 representa metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, terc-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, fenilo, 1,3-benzodioxolilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo,

10 pudiendo estar el azetidinilo, el oxetanilo, el pirrolidinilo, el tetrahidropiridinilo, el fenilo, el tienilo, el furanilo, el pirrolilo, el tiazolilo, el isoxazolilo, el imidazolilo, el triazolilo, el piridilo, el pirimidinilo y el pirazinilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi y etilamino,

pudiendo estar el etilamino sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por metoxi y 15 dimetilamino,

y

pudiendo estar el metilo y el etilo sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxilo, amino, metoxi, etoxi, isopropoxi, dialquilamino, metilsulfonilo, ciclopropilamino, morfolinilo, fenilo y fenoxi,

pudiendo estar el fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del 20 grupo constituido por halógeno, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi,

R3 representa terc-butilo, N-metil-N-etilamino, metoxialquilamino, ciclopropilo, ciclopentilo, azetidinilo, 3,3difluoroazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-dimetilaminoazetidinilo, pirroldinilo, 3,3-difluoropirroldin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-aminopirroldin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-cianopiperidin-1-ilo, 3-metoxipiperidin-1-ilo, tiazolidinilo, morfolin-4-ilo, 2,2

25 dimetilmorfolin-4-ilo, 2-oxopipenazin-1-ilo o 3-oxo-4-metil-pipenazin-1-ilo,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa un grupo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

30 , en la que # es el punto de unión al anillo de piperidina, y

* es el punto de unión a R2, 35 R1 representa fenilo,

estando el fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo y etilo, R2 representa metilo, etilo o isopropilo, pudiendo estar el metilo y el etilo sustituidos con un sustituyente metoxi,

R3 representa 3-hidroxiazetidinilo, 3-hidroxipirroldin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-ciano-piperidin-1-ilo o morfolin-4ilo,

o una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los sustituyentes -R1 y -A-R2 se encuentran en posición cis uno con respecto a a otro.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales, de sus solvatos o de los solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque o bien

[A] un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

10 en la que R1 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que 15 R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1,

o bien

[B] un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

20 R1 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, y X1 representa cloro o bromo

o bien

[C] un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, 10 en presencia de cloruro de fosforilo o cloruro de tionilo

o bien

[D] un compuesto de la fórmula (II) en la primera etapa se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

15 R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo , y en la segunda etapa se hace reaccionar con reactivo de Lawesson

o bien

20 [E] un compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XVII) en presencia de cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo

o bien

[FI un compuesto de la fórmula (II) en la primera etapa se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XVI) en presencia de cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo y en la segunda etapa se hace reaccionar con reactivo de 25 Lawesson

o bien

[G] un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, y R4 representa metilo o etilo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en presencia de butil-litio

o bien 10 [H] un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que R2 presenta el significado indicado en la reivindicación 1,

o bien

[J] un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que 5 A, R1 y R2 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, en la primera etapa se hace reaccionar con cloroformiato de 4-nitrofenilo y en la segunda etapa se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R3-H (XXII), en la que 10 R3 presenta el significado indicado en la reivindicación 1.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para al tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el

15 tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, enfermedades tromboembólicas y/o de enfermedades tumorales.

9. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación de la sangre in vitro.

10. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

20 11. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otro principio activo.

12. Medicamento según la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, enfermedades tromboembólicas y/o de enfermedades tumorales.

13. Procedimiento para impedir la coagulación de la sangre in vitro, caracterizado porque se añade una cantidad con 25 actividad anticoagulatoria de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.