3-CIANO-5-TIAZAHETEROARIL-DIHIDROPIRIDINAS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que Ar representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N,

O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4), pudiendo estar sustituidos los restos alquilo, alcoxilo y alquiltio mencionados por su lado con ciano o hasta tres veces con flúor, o Ar representa un grupo de fórmula en la que * significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina, R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo o alquilo (C1-C4), y R7 significa hidrógeno o flúor, R1 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con fenilo, o representa alquiltio (C1-C6), pudiendo estar sustituidos los restos alquilo y alquiltio mencionados por su lado hasta tres veces con flúor, R2 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, cicloalquilo (C3-C6), fenilo o hasta tres veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6), X representa N o C-R4, y R3 y R4 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino o di-alquil(C1-C4)-amino, representan alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino o hasta tres veces con flúor, o representa fenilo, que puede estar sustituido con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo, R3 y R4, cuando éste último está presente, están unidos entre sí y forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros condensado, que puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y en el que un grupo CH2 de anillo puede estar intercambiado por un átomo de O, o un anillo de fenilo o piridilo condensado, que puede estar sustituido respectivamente con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales

La presente solicitud se refiere a nuevas 3-ciano-5-tiazolil- y 3-ciano-5-tiadiazolil-1,4-dihidropiridinas aril-sustituidas, procedimientos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como su uso para preparar fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

La aldosterona desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis de líquidos y electrolitos, fomentando en el epitelio de la nefrona distal la retención de sodio y la secreción de potasio, lo que contribuye a la estabilización del volumen extracelular y con ello a la regulación de la tensión arterial. Además, la aldosterona desarrolla efectos directos sobre la estructura y función del sistema cardiovascular, no estando claro aún de manera exhaustiva los mecanismos en los que se basa para ello [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].

La aldosterona es una hormona esteroidea que se forma en la glándula de la corteza suprarrenal. Su producción se regula de manera indirecta muy esencialmente dependiendo del riego sanguíneo del riñón. Cada disminución del riego sanguíneo del riñón conduce en el riñón a una distribución de la enzima renina en la circulación sanguínea.Ésta activa a su vez la formación de angiotensina II que por un lado actúa de manera constrictiva sobre los vasos sanguíneos arteriales, sin embargo por otro lado estimula también la formación de aldosterona en la glándula de la corteza suprarrenal. Por consiguiente, el riñón actúa como un sensor de la tensión arterial, y con ello indirectamente del volumen, en la circulación sanguínea y actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona en contra de pérdidas de volumen críticas, aumentándose por un lado la tensión arterial (acción de angiotensina II), equilibrándose de nuevo por otro lado el estado de repleción del sistema vascular mediante la reabsorción reforzada de sodio y agua en el riñón (acción de aldosterona).

Este sistema de regulación puede perturbarse de manera patológica de múltiples maneras. Así, una circulación sanguínea disminuida crónica de los riñones (por ejemplo como consecuencia de una insuficiencia cardiaca y de la hemostásis retrógrada originada mediante esto en el sistema venoso) conduce a una distribución exagerada crónica de aldosterona. Ésta da como resultado a su vez una expansión del volumen sanguíneo y refuerza con ello la insuficiencia cardiaca mediante un suministro excesivo de volumen al corazón. Una acumulación de sangre en los pulmones con disnea y formación de edema en las extremidades así como ascitis y efusión pleural pueden ser la consecuencia; disminuye además el riego sanguíneo del riñón. Además, la acción de aldosterona excesiva conduce a una reducción de la concentración de potasio en la sangre y en el líquido extracelular. En músculos cardiacos previamente dañados de todos modos, el paso a un nivel inferior de un valor mínimo crítico provoca perturbaciones del ritmo cardiaco que terminan mortalmente. En ese caso puede buscarse una de las causas principales de la muerte cardiaca repentina que se produce con frecuencia en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Adicionalmente se responsabiliza a la aldosterona también de una serie de procesos de reconstrucción del músculo cardiaco que van a observarse normalmente con insuficiencias cardiacas. Por consiguiente, el hiperaldosteronismo es un componente decisivo en la patogénesis y pronóstico de la insuficiencia cardiaca, que puede ocasionarse originariamente por distintos daños, tales como por ejemplo un infarto cardiaco, una inflamación del músculo cardiaco o hipertensión. Esta suposición se corrobora por el hecho de que en estudios clínicos extensos en colectivos de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica o tras infarto de miocardio agudo se redujo claramente la mortalidad total mediante el empleo de antagonistas de aldosterona [B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al., N. Engl.

J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Esto pudo lograrse entre otras cosas mediante una reducción de la incidencia de la muerte cardiaca repentina.

Según estudios nuevos se halla también en una parte significativa de los pacientes, que padecen una hipertonía esencial, una denominada variante normopotasémica del hiperaldosteronismo primario [prevalencia de hasta el 11% de todos los hipertónicos: L. Seiler y M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Como mejor procedimiento de diagnóstico sirve, en caso del hiperaldosteronismo normopotasémico, la proporción aldosterona/renina de las concentraciones plasmáticas correspondientes, de modo que también pueden diagnosticarse aumentos de aldosterona relativos con respecto a las concentraciones plasmáticas de renina y finalmente pueden someterse a terapia. Por tanto, un hiperaldosteronismo diagnosticado en relación con una hipertonía esencial es un punto de partida para una terapia causal y profilácticamente conveniente.

Mucho menos frecuentes que las formas expuestas anteriormente del hiperaldosteronismo son aquellos cuadros clínicos en los que puede hallarse el trastorno o bien en las células que producen hormonas de la propia glándula suprarrenal o bien se aumenta su número o masa mediante una hiperplasia o excrecencia. Los adenomas o hiperplasias difusas de la glándula de la corteza suprarrenal son la causa más frecuente del hiperaldosteronismo primario denominado también síndrome de Conn, cuyos síntomas cardinales son hipertonía y alcalosis hipopotasémica. También en este caso tiene prioridad además de la eliminación quirúrgica del tejido patológico, la terapia farmacológica con agonistas de aldosterona [H.A. Kühn y J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4ª Ed., Springer Verlag, Berlín, 1982].

Otro cuadro clínico normalmente junto con un aumento de la concentración de aldosterona en plasma es la cirrosis hepática avanzada. El origen del aumento de aldosterona se encuentra en este caso predominantemente en la disminución limitada de aldosterona como consecuencia del trastorno de la función hepática. La sobrecarga de volumen, edemas e hipopotasemia son las consecuencias típicas que pueden paliarse de manera exitosa en la

5 práctica clínica mediante antagonistas de aldosterona.

Las acciones de aldosterona se proporcionan a través del receptor mineralocorticoide localizado intracelularmente en las células diana. Los antagonistas de aldosterona disponibles hasta el momento tienen como la propia aldosterona una estructura básica esteroidea. La aplicabilidad de este tipo de antagonistas esteroideos se limita por sus acciones de intercambio con los receptores de otras hormonas esteroideas que por una parte conducen a efectos secundarios considerables tales como ginecomastia e impotencia y a la interrupción de la terapia [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 1, 621-636 (2002)].

El empleo de antagonistas sumamente activos, no esteroideos y selectivos para el receptor mineralocorticoide ofrece la posibilidad de evitar este perfil de efectos secundarios y debido a ello conseguir una clara ventaja de terapia. Es objetivo de la presente invención la preparación de nuevos compuestos que puedan utilizarse como antagonistas del receptor mineralocorticoide selectivos para el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.

Ciertos derivados de 4-fluorenonil-1,4-dihidropiridina como antagonistas del receptor mineralocorticoide se dan a conocer en el documento WO 2005/087740. En el documento WO 2005/097118 se reivindican compuestos con 20 estructura nuclear de 4-aril-1,4-dihidropiridina como antagonistas del receptor de aldosterona. En el documento WO 2006/066011 se describen amidas y ésteres del ácido 4-aril-3-ciano-1,4-dihidropiridin-5-carboxílico como moduladores duales en parte de receptores de hormonas esteroideas y del canal de calcio tipo L. En los documentos EP 0 116 708-A1, EP 0 177 965-A2, EP 0 183 091-A2 y DE 3 709 352-A1 se reivindican, entre otras cosas, 1,4-dihidropiridinas tiazolil y tiadiazolil-sustituidas como agonistas o antagonistas de calcio para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Sobre las relaciones de estructura-actividad de distintos ésteres del ácido 5heteroaril-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico se informa en R. Mannhold et al., Eur. J. Med. Chem. 27, 229-235 (1992).

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

Ar representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la

5 serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta, con sustituyentes seleccionados de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4), pudiendo estar sustituidos los restos alquilo, alcoxilo y alquiltio mencionados por su lado con ciano o hasta tres veces con flúor,

o

10 Ar representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina,

R5 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

15 R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo o alquilo (C1-C4), y

R7 significa hidrógeno o flúor,

R1 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con fenilo, o representa alquiltio (C1-C6), pudiendo estar sustituidos los restos alquilo y alquiltio mencionados por su lado hasta tres veces con flúor,

R2 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4),

20 trifluorometoxilo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, cicloalquilo (C3-C6), fenilo o hasta tres veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C6),

X representa N o C-R4, y

R3 y R4 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino o di-alquil(C1-C4)-amino, representan alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido

25 con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino o hasta tres veces con flúor, o representa fenilo, que puede estar sustituido con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo,

o

R3 y R4, cuando éste último está presente, están unidos entre sí y forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros condensado, que puede estar sustituido con alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) y en el que un grupo CH2 de anillo puede estar intercambiado por un átomo de O, o un anillo de fenilo o piridilo condensado, que puede estar sustituido respectivamente con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que Ar representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina, D significa N o CH, R5 significa hidrógeno, metilo o etilo, R6 significa hidrógeno, flúor, cloro o ciano, R7 significa hidrógeno o flúor, R8 significa flúor, cloro, bromo, ciano o alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) o alquiltio (C1-C4), que pueden estar

sustituidos respectivamente hasta tres veces con flúor, R8A

significa ciano o alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) o alquiltio (C1-C4), que pueden estar sustituidos

respectivamente hasta tres veces con flúor, R9 significa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R10 significa hidrógeno, ciano, flúor, cloro o bromo, y R10A significa hidrógeno o ciano,

5 R1 representa alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido hasta tres veces con flúor, R2 representa alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con alcoxilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor, X representa N o C-R4, y R3 y R4 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, amino,

mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino o alquilo (C1-C4)

10 o R3 y R4, cuando éste último está presente, están unidos entre sí y forman, junto con el anillo de tiazol al que están unidos, un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

15 # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina, R11 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4), y R12 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la que 20 Ar representa un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina, R8 significa flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxilo o trifluorometoxilo, y R10 significa flúor, cloro o ciano, R1 representa metilo o trifluorometilo, R2 representa metilo, etilo, n-propilo o metoximetilo, X representa C-R4,

50 R3 representa hidrógeno, metilo o etilo, R4 representa hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo, o R3 y R4 están unidos entre sí y forman, junto con el anillo de tiazol al que están unidos, un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 en la que # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropiridina, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), definida como en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

10 en la que Ar tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3, o bien

**(Ver fórmula)**

[A] en un procedimiento de una única etapa (reacción en un único recipiente) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

15 en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3 y M+ representa un ión de metal alcalino tal como Li+, Na+ o K+, y un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3 y X respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, 20 o bien

[B] en un procedimiento de una única etapa (reacción en un único recipiente) se hace reaccionar con un compuesto

**(Ver fórmula)**

en la que R1 tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, y un compuesto de fórmula (VI)

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R3 y X respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,

o bien

[C] en un procedimiento de dos etapas se transforma en primer lugar con un compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

10 en la que Ar, R2, R3 y X respectivamente tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, y éste se hace reaccionar entonces en una segunda etapa con un compuesto de fórmula (V),

y eventualmente los compuestos de fórmula (I) resultantes se separan de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

15 5. Compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Uso de un compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y apoplejía.

20 7. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), definida como en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I), definida como en con una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de ACE, inhibidores de renina, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores beta, ácido acetilsalicílico,

9. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la profilaxis de aldosteronismo, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, las secuelas de un infarto de miocardio, cirrosis hepática, insuficiencia renal y apoplejía.