SULFIMIDAS COMO AGENTES INHIBIDORES DE PROTEÍNA CINASAS.

Compuestos de la fórmula general I en la queR1representa (i)hidrógeno,

halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 ó -OCF3, ó (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6 o alquinilo de C2-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -CF3 y/o -OCF3, ó (iii)un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, R2representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, un anillo de cicloalquilo de C3-C7, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con a)halógeno, hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, -C(O)R6, -O(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(alquilo de C1-C6)]2 y/o b)alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 ó -OCF3, R3representa (i)hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, y/o (ii)representa un radical alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 ó -NR8R9, y/o (iii)un anillo de cicloalquilo de C3-C7, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR8R9, y/o alquilo de C1-C6, mrepresenta 0-4, R4representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, o R3 y R4 forman en común un anillo de 5 a 7 miembros condensado con Q, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno o -NR8R9, y que, de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble más, cuando el anillo tiene 5 miembros,R5representa -SO2-(CH2)n-R12 con n igual a 0 ó 1, -C(O)R12, -c(O)OR12, -C(O)NR8R9, -C(S)OR12, -C(S)NR8R9 ó -R12, ó R4 y R5 forman en común un anillo de 5 a 7 miembros de la fórmula en las que W e Y representan, en cada caso independientemente uno de otro, un grupo -CH2, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 ó -NR8R9, realizándose que el sustituyente alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C1-C6 eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C6 ó -NR8R9, y/o de manera eventual, contiene, adicionalmente al enlace doble de la imida, otro(s) 1 ó 2 enlace(s) doble(s) más, y en las que o significa 1-3 Xrepresenta -O-, -S- ó NR15, realizándose que R15representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C1-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C8 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o (iii)-C(O)-alquilo de C1-C6, -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo, y que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o cuando X representa -NR15-, alternativamente X, R15 y R2 forman en común un anillo de 3 a 8 miembros, que de manera eventual contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s) heteroátomo(s) más,que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C(O)R12, -SO2R12, halógeno o el grupo -NR8R9, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido con uno o varios grupo(s) -C(O), Qrepresenta un anillo de fenilo, R6representa (i)hidrógeno o hidroxi, o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6 o alcoxi de C1-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R7representa hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, R8 y R9 representan independientemente uno de otro,(i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C8 y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o R8 y R9 forman en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera eventual, contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, otros 1 ó 2 heteroátomos adicionales, y que puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,R10 y R11 representan independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,R12, R13, R14 representan independientemente unos de otros, -CF3o un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y/o alquinilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR8R9, -NH-C(O)-alquilo de C1-C6, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R16representa (i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/004913.

Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: SIEMEISTER, GERD, JAUTELAT, ROLF, NGUYEN, DUY, LUECKING,ULRICH, BONIN VON,ARNE, AHSEN VON,OLIVER, DOECKE,WOLF-DIETRICH.

Fecha de Publicación: 21 de Febrero de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 16 de Mayo de 2007.

Fecha Concesión Europea: 22 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D239/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Dos átomos de nitrógeno.
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Sulfimidas como agentes inhibidores de proteína cinasas.

El invento se refiere a sulfimidas como agentes inhibidores de proteína cinasas.

En las células eucariotas, muchos procesos biológicos, tales como p. ej. la replicación del ADN, el metabolismo energético, el crecimiento o la diferenciación celular, son regulados mediante una fosforilación reversible de proteínas. El grado de fosforilación de una proteína tiene, entre otras cosas, una influencia sobre la función, la localización o la estabilidad de las proteínas. Las familias de enzimas de las proteína cinasas y de las proteína fosfatasas son responsables de la fosforilación o respectivamente de la desfosforilación de proteínas.

A través de una inhibición de unas especiales proteína cinasas o proteína fosfatasas, se espera que se pueda intervenir en procesos biológicos de tal manera que ciertas enfermedades del cuerpo humano o animal puedan ser tratadas causal o sintomáticamente.

En este caso, presentan un interés especial las proteína cinasas, cuya inhibición hace posible el tratamiento de un cáncer.

Las siguientes familias de proteína cinasas entran en cuestión, por ejemplo, como dianas para moléculas inhibidoras:

a) cinasas del ciclo celular, es decir unas cinasas, cuya actividad regula el transcurso del ciclo de división celular. A las cinasas del ciclo celular pertenecen en lo esencial las cinasas dependientes de ciclinas (en inglés "cyclin-dependent kinase" = cdk), las cinasas similares a polo (Plk), y las cinasas Aurora,

b) tirosina cinasas de receptores, que regulan la angiogénesis (tirosina cinasas angiogénicas de receptores), tales como, por ejemplo, las tirosina cinasas de receptores, que están involucradas en el sistema del factor de crecimiento endotelial vascular (en inglés "Vascular Endothelial Growth Factor") (VEGF) y del receptor de VEGF, en el sistema del factor de crecimiento de fibroblastos (en inglés "Fibroblast Growth Factor") FGF y del receptor de FGF, en el sistema del ligando de Eph y del EphB4 y en el sistema del ligando de Tie (acrónimo del inglés "total interaction energy" = energía de interacción total) y de Tie,

c) tirosina cinasas de receptores, cuya actividad participa en la proliferación de células (tirosina cinasas proliferativas de receptores), tales como, por ejemplo, las tirosina cinasas de receptores, que participan en el sistema del ligando del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y del receptor de PDGF, en el sistema del ligando del c-Kit y del receptor de c-Kit, y en el sistema del ligando de la tirosina cinasa 3 similar a FMS (Flt-3) y de la Flt-3,

d) cinasas de punto de control (en inglés "Checkpoint-kinases"), que vigilan el transcurso ordenado de la división celular, tales como, por ejemplo, ATM y ATR, Chk1 y Chk2, Mps1, Bub1 y BubR1,

e) cinasas, cuya actividad protege a la célula contra una apóptosis (cinasas anti-apoptóticas, cinasas en las denominadas rutas de supervivencia (en inglés "survival pathways"), cinasas anti-apoptóticas), tales como, por ejemplo, Akt/PKB, PDK1, la cinasa IkappaB (IKK), PIM 1, y la cinasa ligada a integrinas (ILK),

f) cinasas, que son necesarias para la migración de células tumorales (cinasas migratorias), tales como, por ejemplo, la cinasa de adhesión focal (FAK) y la cinasa Rho (ROCK).

La inhibición de una o varias de estas proteína cinasas abre la posibilidad de inhibir al crecimiento tumoral.

En este caso, existe sobre todo una necesidad de unas estructuras que, junto a la inhibición de las cinasas del ciclo celular, inhiban al crecimiento de tumores mediante la inhibición de una o varias cinasas adicionales (agentes inhibidores del crecimiento tumoral con múltiples dianas, en inglés "Multi-target Tumor Growth Inhibitors" = MTGI). Se prefiere, sobre todo, la inhibición adicional de las tirosina cinasas de receptores, que regulan la angiogénesis.

El estado de la técnica, que está situado estructuralmente próximo, lo establecen las estructuras de las siguientes solicitudes de patentes.

El documento de solicitud de patente internacional WO 2002/096888 divulga unos derivados de anilino-pirimidinas como agentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. No han sido divulgados sustituyentes sulfimido para la anilina.

El documento WO 2004/026881 divulga unos derivados macrocíclicos de anilino-pirimidinas como agentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. No ha sido divulgado ningún posible sustituyente sulfimido para la anilina.

El documento WO 2005/037800 divulga unos derivados abiertos de anilino-pirimidinas como agentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. No se divulgan sustituyentes sulfimido para la anilina.

Todas estas estructuras del estado de la técnica tienen en común el hecho de que ellas inhiben a las cinasas del ciclo celular.

Partiendo de este estado de la técnica, la misión del presente invento consiste en poner a disposición una nueva clase de agentes inhibidores de proteína cinasas.

En especial, la misión del presente invento consiste en poner a disposición unos agentes inhibidores de proteína cinasas, mediante los cuales se pueda inhibir un crecimiento tumoral.

Sobre todo, subsiste una necesidad de una nueva clase de estructura que, junto a las cinasas del ciclo celular, inhiba también a las tirosina cinasas de receptores, que inhiben la angiogénesis.

El problema planteado por la misión del presente invento es resuelto mediante los compuestos de la fórmula general (I),

en la que

R¹representa (i)hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², -CF₃ ó -OCF₃, o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆, alcoxi de C₁-C₆ o alquinilo de C₂-C₆, que eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, halógeno, alcoxi de C₁-C₆, -CF₃ y/o -OCF₃, o (iii)un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆, -OCF₃ y/o alquilo de C₁-C₆, R²representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C₁-C₁₀, alquenilo de C₂-C₁₀ o alquinilo de C₂-C₁₀, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico, quadeventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con a)halógeno, hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, -C(O)R⁶, -O(CO)-R¹²,...

Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula general I

en la que

R¹representa (i)hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², -CF₃ ó -OCF₃, ó (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆, alcoxi de C₁-C₆ o alquinilo de C₂-C₆, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, halógeno, alcoxi de C₁-C₆, -CF₃ y/o -OCF₃, ó (iii)un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆, -OCF₃ y/o alquilo de C₁-C₆, R²representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C₁-C₁₀, alquenilo de C₂-C₁₀ o alquinilo de C₂-C₁₀, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico, quadeventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con a)halógeno, hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², ciano, -C(O)R⁶, -O(CO)-R¹², -SO₂NR⁸R⁹, -SO₂-R¹², -S(O)(NR⁸)R¹², -(N)S(O)R¹³R¹⁴, -CF₃, -OCF₃, -N[(CO)-(alquilo de C₁-C₆)]₂ y/o b)alcoxi de C₁-C₆, alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆, alquinilo de C₂-C₆, cicloalquilo de C₃-C₈, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆, -NR⁸R⁹, -C(O)OR¹⁶, -SO₂NR⁸R⁹, -CF₃ ó -OCF₃, R³representa (i)hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF₃, -OCF₃, -C(O)NR⁸R⁹, -C(S)NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², y/o (ii)representa un radical alquilo de C₁-C₆ y/o alcoxi de C₁-C₆, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C₁-C₆, -CF₃, -OCF₃ ó -NR⁸R⁹, y/o (iii)un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C₁-C₆, -CF₃, -OCF₃, -NR⁸R⁹, y/o alquilo de C₁-C₆, mrepresenta 0-4, R⁴representa un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆, alquinilo de C₂-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆, -OCF₃ y/o alquilo de C₁-C₆, quado

R³ y R⁴ forman en común un anillo de 5 a 7 miembros condensado con Q, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆, halógeno o -NR⁸R⁹, y que, de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble más, cuando el anillo tiene 5 miembros,

R⁵representa quad-SO₂-(CH₂)_n-R¹² con n igual a 0 ó 1, quad-C(O)R¹², -c(O)OR¹², -C(O)NR⁸R⁹, -C(S)OR¹², -C(S)NR⁸R⁹ ó -R¹²,

R⁴ y R⁵ forman en común un anillo de 5 a 7 miembros de la fórmula

quaden las que quadW e Y representan, en cada caso independientemente uno de otro, un grupo -CH₂, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ ó -NR⁸R⁹, realizándose que quadel sustituyente alquilo de C₁-C₆ y/o alcoxi de C₁-C₆ eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C₁-C₆ ó -NR⁸R⁹, y/o de manera eventual, contiene, adicionalmente al enlace doble de la imida, otro(s) 1 ó 2 enlace(s) doble(s) más, quady quaden las que quado significa 1-3 Xrepresenta -O-, -S- ó NR¹⁵, quadrealizándose que R¹⁵representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₈ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o (iii)-C(O)-alquilo de C₁-C₆, -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo, quady que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR¹⁰R¹¹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, quado quadcuando X representa -NR¹⁵-, alternativamente vocalinvisibletextoinvisible

X, R¹⁵ y R² forman en común un anillo de 3 a 8 miembros, que de manera eventual contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s) heteroátomo(s) más,

quadque eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆, -C(O)R¹², -SO₂R¹², halógeno o el grupo -NR⁸R⁹, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido con uno o varios grupo(s) -C(O), Qrepresenta un anillo de fenilo, R⁶representa (i)hidrógeno o hidroxi, o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₃-C₆, alquinilo de C₃-C₆ o alcoxi de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, R⁷representa hidrógeno o un radical alquilo de C₁-C₆,

R⁸ y R⁹ representan independientemente uno de otro,

(i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₈ y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR¹⁰R¹¹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, quado

R⁸ y R⁹ forman en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera eventual, contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, otros 1 ó 2 heteroátomos adicionales, y que puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR¹⁰R¹¹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃,

R¹⁰ y R¹¹ representan independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de C₁-C₆, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃,

R¹², R¹³, R¹⁴ representan independientemente unos de otros, -CF₃

quado quadun radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆ y/o alquinilo de C₂-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR⁸R⁹, -NH-C(O)-alquilo de C₁-C₆, ciano, halógeno, -CF₃, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, R¹⁶representa (i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₃-C₆, alquinilo de C₃-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que

R¹representa halógeno, -CF₃, -OCF₃, alquilo de C₁-C₄ o nitro R²representa un radical alquilo de C₁-C₁₀, alquenilo de C₂-C₁₀ o alquinilo de C₂-C₁₀, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, de fenilo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico o un anillo de heterociclilo con 3 a 7 átomos de anillo, quadque eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹² y/o un radical alquilo de C₁-C₄, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi R³representa (i)hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF₃, -OCF₃, -NR⁸R⁹, -NR⁷-C(O)-R¹², -NR⁷-C(O)-OR¹², -NR⁷-C(O)-NR⁸R⁹, -NR⁷-SO₂-R¹², y/o (ii)un radical alquilo de C₁-C₃ y/o alcoxi de C₁-C₃, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C₁-C₆, -CF₃, -OCF₃ ó -NR⁸R⁹, mrepresenta 0 ó 1, R⁴representa un radical alquilo de C₁-C₅, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₆ o de fenilo, quadque eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆, -OCF₃ y/o alquilo de C₁-C₆, quado

R³ y R⁴ forman en común un anillo de 5 miembros condensado con Q que, de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble más,

R⁵representa -SO₂-(CH₂)_n-R¹² con n igual a 0 ó 1, realizándose que R¹² representa CF₃, quado representa un radical alquilo de C₁-C₄, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₆ o de fenilo, o un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, quadque eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, quado

R⁴ y R⁵ forman en común un anillo de 5 miembros de la fórmula (1),

quaden la que W e Y representan en cada caso un grupo -CH₂ y en la que o significa 1. Xrepresenta -O-, -S- ó -NR¹⁵, quadrealizándose que R¹⁵representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₈ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o (iii)-C(O)-alquilo de C₁-C₆, -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo quady que (ii) y (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR¹⁰R¹¹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, quado quadcuando X representa -NR¹⁵-, alternativamente vocalinvisibletextoinvisible

X, R¹⁵ y R² forman en común un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene de manera eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s) heteroátomo(s) más,

quadque eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆, -C(O)R¹², -SO₂R¹², halógeno o con el grupo -NR⁸R⁹, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido por uno o varios grupo(s) -C(O)-, Qrepresenta un anillo de fenilo, R⁶representa un radical alquilo de C₂-C₅, alquenilo de C₄-C₆, alquinilo de C₄-C₆ o alcoxi de C₂-C₅, un anillo de cicloalquilo de C₄-C₆ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 5 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, quadque eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹, ciano, halógeno, -CF₃, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃, R⁷representa hidrógeno o un radical alquilo de C₁-C₆,

R⁸ y R⁹ representan en cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno y/o un radical alquilo de C₁-C₄, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₆ y/o de fenilo, y/o un anillo de heteroarilo monocíclico,

quadque eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con -NR¹⁰R¹¹ o con alcoxi de C₁-C₆, quado

R⁸ y R⁹ forman en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros, que de manera eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1 heteroátomo más y que puede estar sustituido una vez o múltiples veces con hidroxi,

R¹²representa -CF₃ o quadun radical alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆ o alquinilo de C₂-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, nitro, -NR⁸R⁹, alquilo de C₁-C₆ y/o alcoxi de C₁-C₆,

R¹³ y R¹⁴ representan independientemente uno de otro, un radical alquilo de C₁-C₆, y

R¹⁶representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

3. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2,

en los que

R¹representa bromo o CF₃,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

4. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3,

en los que

R²representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi y/o -NH-C(O)-alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

5. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4

en los que

Xrepresenta -NR¹⁵-, realizándose que R¹⁵ representa hidrógeno,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

6. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5

en los que

R³representa hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, -CF₃, metilo o metoxi,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

7. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6,

en los que m representa 0,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

8. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7,

en los que

R⁴representa un radical alquilo de C₁-C₄ o un anillo de cicloalquilo de C₃-C₅,

que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹ o halógeno,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

9. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8,

en los que

R⁵representa -SO₂R¹²,

realizándose que

R¹²representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno y/o alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

10. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8,

en los que

R⁵representa -SO₂(CH₂)_n-R¹², con n igual a 0 ó 1,

en que

R¹²representa -CF₃ quado representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, -NH-C(O)-alquilo de C₁-C₆, halógeno, alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

11. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10,

en los que

R⁶representa un radical alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ o un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR⁸R⁹ y/o alcoxi de C₁-C_6,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

12. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11,

en los que

R⁷representa hidrógeno o un radical alquilo de C₁-C_6,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

13. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12,

en los que

R⁸ y R⁹ representan hidrógeno y/o un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₆ y/o de fenilo, y/o un anillo de heteroarilo monocíclico,

R⁸ y R⁹ forman en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso, de manera eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1 heteroátomo más,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

14. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13,

en los que

R¹⁰ y R¹¹ representan independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo metilo,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

15. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 14,

en los que

R¹²representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, nitro o alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

16. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 15,

en los que

R¹³ y R¹⁴ representan independientemente uno de otro, un radical alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

17. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 16,

en los que

R¹⁶representa un radical alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

18. Compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) de la reivindicación 1,

en los que

R¹representa hidrógeno, halógeno o -CF₃, R²representa un radical alquilo de C₁-C₁₀, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o -NH-C(O)-alquilo de C₁-C₆ mrepresenta 0, R⁴representa un radical alquilo de C₁-C₆, R⁵representa -SO₂-(CH₂)_n-R¹² con n igual a 0 ó 1, Xrepresenta -NH-, Qrepresenta un anillo de fenilo, R¹²representa -CF₃ quado quadrepresenta un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno, -CF₃, alquilo de C₁-C₆, -NH-C(O)-alquilo de C₁-C₆, alcoxi de C₁-C₆ y/o -OCF₃,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

19. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1,

en que

R¹representa hidrógeno o halógeno, R²representa un radical alquilo de C₁-C₁₀, un anillo de cicloalquilo de C₃-C₇ o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C₁-C₆ o -NR⁷-C(O)-R¹², mrepresenta 0, R⁴representa un radical alquilo de C₁-C₆, R⁵representa -SO₂R¹², Xrepresenta -NR¹⁵-, realizándose que R¹⁵ representa hidrógeno, Qrepresenta un anillo de fenilo, R¹²representa un radical alquilo de C₁-C₆, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno o alquilo de C₁-C₆,

así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.

20. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19, que comprende las etapas de

a)reacción de 2-cloro-pirimidinas de la fórmula (IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (III) para dar compuestos de la fórmula (II)

b)iminación de los tioéteres de la fórmula (II) mediando obtención de compuestos de la fórmula (I)

quadrealizándose que Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X y m tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20.

21. Procedimiento para la preparación de los compuestos intermedios de la fórmula (IV) mediante reacción de 2,4-dicloro-pirimidinas de la fórmula (VI) con agentes nucleófilos de la fórmula (V),

quadrealizándose que R¹, R² y X tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.

22. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19 mediante reacción de 2-cloro-pirimidinas de la fórmula (IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (VII)

quadrealizándose que Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X y m tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.

23. Procedimiento para la preparación de compuestos intermedios de la fórmula (VII) que comprende las etapas de

a)iminación de un tioéter de la fórmula (IX) mediando obtención de sulfimidas de la fórmula (VIII)

b)reducción del grupo nitro mediando obtención de los compuestos intermedios de la fórmula (VII)

quaden la que Q, R³, R⁴ y R⁵ tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.

24. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19 para su utilización como medicamentos.

25. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer.

26. Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19.

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