Boronoptalidas sustituidas con halógeno para el tratamiento de infecciones.

Un producto para uso como medicamento, seleccionado de un compuesto que tiene la estructura:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenidaponiendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, en undisolvente inerte adecuado.

Boronoptalidas sustituidas con halógeno para el tratamiento de infecciones.

Antecedentes de la invención Las infecciones de las uñas y pezuñas, conocidas como infecciones ungulares y/o periungulares, plantean serios problemas en dermatología. Estas infecciones ungulares o periungulares pueden ser provocadas por fuentes tales como hongos, virus, levaduras, bacterias y parásitos. La onicomicosis es un ejemplo de estas infecciones ungulares y/o periungulares serias y es provocada por al menos un hongo. El tratamiento común para las infecciones ungulares y/o periungulares se clasifica generalmente en tres categorías: la administración sistémica de medicamentos; la eliminación quirúrgica de la totalidad o una parte de la uña o pezuña, seguida por tratamiento tópico del tejido expuesto; o la aplicación tópica de cremas, lociones, geles o soluciones convencionales, incluyendo frecuentemente el uso de vendajes para mantener a estas formas de dosificación en su lugar sobre la uña o pezuña. La totalidad de estos métodos tienen desventajas principales. La siguiente descripción está dirigida particularmente a las desventajas asociadas con el tratamiento común de las infecciones antifúngicas ungulares y/o periungulares.

La administración sistémica (oral) a largo plazo de un agente antifúngico para el tratamiento de la onicomicosis se requiere frecuentemente que produzca un efecto terapéutico en el lecho de la uña. Por ejemplo, el tratamiento oral con el compuesto antifúngico ketoconazol requiere típicamente la administración de 200 a 400 mg/día durante 6 meses antes de que se consiga cualquier beneficio terapéutico significativo. Tal terapia sistémica de dosis elevada, a largo plazo, puede tener efectos adversos significativos. Por ejemplo, se ha descrito que el ketoconazol tiene efectos tóxicos en el hígado y reduce los niveles de testosterona en la sangre debido a los efectos adversos sobre los testículos. El cumplimiento por el paciente es un problema con las terapias a largo plazo, especialmente las que implican efectos adversos serios. Además, este tipo de terapia oral a largo plazo es inconveniente en el tratamiento de caballos u otros rumiantes afectados con las infecciones fúngicas de las pezuñas. En consecuencia, los riesgos asociados con los tratamientos parenterales generan elementos disuasivos significativos contra su uso y un incumplimiento considerable por el paciente.

La eliminación quirúrgica de la totalidad o una parte de la uña seguida por el tratamiento tópico, tiene también varias desventajas. El dolor y las molestias asociados con la cirugía y el aspecto cosmético indeseable de la uña o el lecho de la uña representan problemas significativos, particularmente para las pacientes del sexo femenino o los que son más sensibles al aspecto físico. En general, este tipo de tratamiento no es realista para los rumiantes, tales como los caballos.

La terapia tópica también tiene problemas significativos. Las formas de dosificación tópica, tales como cremas, lociones, geles, etc., no pueden mantener el fármaco en contacto íntimo con la zona infectada durante períodos de tiempo terapéuticamente eficaces. Se han usado vendajes para mantener en su lugar reservorios del fármaco, en un intento de mejorar la absorción del agente farmacéutico. Sin embargo, los vendajes son gruesos, incómodos, molestos y generalmente conducen a un mal cumplimiento por el paciente.

También se han desarrollado soluciones antifúngicas tópicas que forman películas hidrófilas e hidrófobas. Estas formas de dosificación proporcionan un contacto mejorado entre el fármaco y la uña, pero las películas no son oclusivas. Las formulaciones tópicas para el tratamiento de la infección fúngica ha intentado ampliamente suministrar el fármaco al sitio diana (un lecho de uña infectado) por difusión a través de la uña.

La uña es más semejante al cabello que la capa córnea con respecto a la composición química y la permeabilidad. El nitrógeno es el componente principal de la uña que atestigua la naturaleza proteínica de la uña. El contenido de lípidos totales de la uña madura es 0, 1-1, 0 %, mientras que los lípidos de la capa córnea son aproximadamente 10% p/p. La uña es 100-200 veces más gruesa que la capa córnea y tiene una capacidad y afinidad muy elevadas para la fijación y retención de los fármacos antifúngicos. En consecuencia, poco, en el mejor de los casos, del fármaco, penetra a través de la uña para alcanzar el sitio diana. A causa de estas razones, la terapia tópica para las infecciones fúngicas generalmente ha sido ineficaz.

Los compuestos conocidos como mejoradores de la penetración o permeación, son bien conocidos en la técnica para producir un aumento de la permeabilidad de la piel u otras membranas del cuerpo a un agente farmacológicamente activo. La permeabilidad aumentada permite un aumento de la velocidad a la cual el fármaco permea a través de la piel y entra en la corriente sanguínea. Los mejoradores de la penetración han sido útiles para superar la impermeabilidad de los agentes farmacéuticos a través de la piel. Sin embargo, la capa córnea delgada de la piel, la cual tiene un espesor de aproximadamente 10 a 15 células y está formada de manera natural por las células que migran hacia la superficie de la piel desde la capa basal, ha sido más fácil de penetrar que las uñas. Además, los mejoradores conocidos de la penetración no han demostrado ser útiles en facilitar la migración del fármaco a través del tejido de la uña.

Se ha demostrado que las composiciones antimicrobianas para controlar las infecciones fúngicas y bacterianas, que comprenden un quelato metálico de 8-hidroxiquinolina y un ácido alquilbenceno-sulfónico, son eficaces debido a la capacidad aumentada del grupo oleófilo para penetrar las capas lipoides de las microcélulas. Sin embargo, los compuestos no aumentan eficazmente la capacidad para transportar el antifúngico farmacéuticamente activo a través de la capa cornificada o capa córnea de la piel. Veánse las patentes de EE.UU. Nº. 4.602.011, de West et al., del 22 de julio de 1986 y 4.766.113, de West et al., del 23 de agosto de 1988.

La solicitud de patente US-A-5880188 describe oxaboroles, incluyendo benzoxaboroles, y su uso como biocidas. Los compuestos descritos incluyen 5-fluorobenzoxaborol y 5-clorobenzoxaborol, y la solicitud de patente enseña que se 5 obtuvieron efectos particularmente útiles con 6-cloro-, 5-fluro- o 5-bromo-benzoxaborol, y algunos de sus ésteres, en materiales plásticos y películas de pintura.

Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos que puedan penetrar eficazmente en la uña. También existe la necesidad en la técnica de compuestos que puedan tratar eficazmente las infecciones ungulares o periungulares. Esta y otras necesidades son resueltas por la presente invención.

Sumario de la invención En un primer aspecto, la invención proporciona un producto para uso como medicamento, seleccionado de un compuesto que tiene la estructura:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida 15 poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un disolvente inerte adecuado.

En un segundo aspecto, se proporciona un producto para uso como medicamento seleccionado de un compuesto que tiene la estructura:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un disolvente inerte adecuado.

Un aspecto adicional reside en una formulación para uso farmacéutico, que comprende:

(a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 25 (b) un compuesto que tiene una estructura:

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un disolvente inerte adecuado.

También se incluye en la invención el uso en el campo cosmético de un compuesto que tiene la estructura:

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un disolvente inerte adecuado;

con la condición de que el uso no sea un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por cirugía o terapia.

La invención también proporciona una formulación en gel para uso tópico, que comprende:

(a)... [Seguir leyendo]

1. Un producto para uso como medicamento, seleccionado de un compuesto que tiene la estructura:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, en un disolvente inerte adecuado.

2. Un producto para uso como medicamento, seleccionado de un compuesto que tiene la estructura:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida 10 poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, en un disolvente inerte adecuado.

3. Una formulación para uso farmacéutico, que comprende:

(a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

(b) un compuesto que tiene una estructura:

o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde opcionalmente la sal es una sal de adición de base obtenida poniendo en contacto la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, en un disolvente inerte adecuado.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde dicho compuesto está presente en una forma que es un miembro seleccionado de un hidrato, solvato con un alcohol, un aducto con un compuesto amínico y un aducto con un ácido.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el compuesto está en forma de un solvato con propilenglicol.

6. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, que es una formulación tópica.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de 0, 5% a 15% p/v.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de 0, 1% a 12, 5% p/v, y en donde además opcionalmente dicho compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%; y en donde además opcionalmente dicho compuesto está presente en dicha formulación farmacéutica en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% p/v.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el compuesto está presente en

la formulación en una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% p/v.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde el compuesto está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 4% a aproximadamente 9% p/v.

11. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la formulación farmacéutica es un miembro seleccionado de loción, crema, gel, barra, solución para pulverización, pomada, pasta o espuma.

12. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la formulación es una laca.

13. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, que comprende además un vehículo en fase de gel.

14. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, que comprende además un agente aumentador de la viscosidad adecuado.

15. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la formulación incluye una sola solución que incluye un alcohol y opcionalmente incluye un alcohol y agua.

16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el alcohol es etanol.

17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el alcohol es el polipropilenglicol.

18. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que es una solución para pulverización que proporciona dicho producto en una solución acuosa y/o alcohólica.

19. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 18, que comprende un agente quelante, en donde opcionalmente dicho agente quelante se selecciona del grupo seleccionado de ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , ácido etilenglicol-bis (beta-aminoetil-éter) -N, N, N', N'-tetraacético (EGTA) y sal tetrapotásica del ácido 8-amino-2-