Un compuesto que tiene la estructura I:

donde

R1 es alquilo,

alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, arilacilo o C(OH)R4R5,

Donde arilacilo es -C(O)R y R es arilo;

en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o cicloalquenilo,cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar sustituido con alcoxi, hidroxi, aciloxi o arilo; endonde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y aciloxi incluye como máximo cuatro átomos decarbono, cada uno de dichos cicloalquilo y cicloalquenilo incluye como máximo seis átomos de carbono, ycada uno de dichos arilo es monocíclico y no heterocíclico;

CR2R3 es CHOH o C≥O, y

como máximo uno de los grupos X es hidroxilo, y los restantes grupos X son hidrógeno.

Derivados en el anillo de lactona de triptolida como inmunomoduladores y agentes anticáncer

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios y anticáncer.

Referencias

Gleichmann, E. et al., Immunol. Today 5:324 (1984) . He, Q. et al., Beijing Da Xue Xue Bao 35:252-5 (Junio 2003) . Korngold, R. y Sprent, J., J. Exp. Med. 148:1687 (1978) . Krishna, G. et al., Am. J. of Pathology 158 (3) :997-1004 (Marzo 2001) . Kupchan, S.M. et al., J. Am. Chem. Soc. 94:7194 (1972) . Kupchan, S.M. et al., Patente en EE UU No. 4.005.108 (1977) . Lipsky et al., Patente en EE UU No. 5.294.443 (1994) . Ma et al., J. Chin. Pharm. Sci. 1:12 (1992) . Murase, N. et al., Transplantation 55:701 (1993) . Ono y Lindsey, J. Thor. Cardiovasc. Surg. 57 (2) :225-29 (1969) . Panchagnula, R. y Thomas, N.S., Intl J of Pharmaceutics 201 (2) :131-150 (2000) . Pu, L. et al., Zhongguo YaolI Xuebao 11:76 (1990) . Wang, J. y Morris, R.E., Transplantation Proc. 23:699 (1991) . Wang, X. et al., Publicación PCT No. WO 2002/17931 (2002) . Zhou, Y.X. et al., Ai Zheng 21 (10) :1108-8 (Octubre 2002) .

Antecedentes de la invención

Los agentes inmunosupresores se usan ampliamente en el tratamiento de la enfermedad autoinmune y en el tratamiento o prevención de rechazo a trasplantes, incluyendo el tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) . Los agentes inmunosupresores comunes incluyen azatioprina, corticosteroides, ciclofosfamida, metotrexato, 6-mercaptopurina, vincristina y ciclosporina A. En general, ninguno de estos fármacos son eficaces por completo, y la mayoría están limitados por grave toxicidad. Por ejemplo, la ciclosporina A, un agente muy usado, es significativamente tóxico para el riñón. Además, las dosis necesarias para el tratamiento eficaz pueden aumentar la susceptibilidad del paciente a la infección por una variedad de invasores oportunistas.

Se han identificado el compuesto triptolida, obtenido de la planta medicinal china Tripter y gium wilfordii (TW) , y ciertos derivados y profármacos del mismo, como que tienen actividad inmunosupresora, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad autoinmune y en el tratamiento o prevención de rechazo de trasplantes, incluyendo la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) . Véanse, por ejemplo, las patentes en EE UU con cotitularidad Nos.

5.962.516 (Compuestos inmunosupresores y métodos) , 5.843.452 (Composición y método de inmunoterapia) , 5.759.550 (Método para la supresión del rechazo de xenoinjertos) , 5.663.335 (Compuestos inmunosupresores y métodos) , 5.648.376 (Compuesto diterpeno inmunosupresor) y 6.150.539 (Profármacos de triptolida que tienen alta solubilidad acuosa) . También se ha descrito que la triptolida y ciertos derivados y profármacos de la misma muestran actividad anticáncer; véase, por ejemplo, Kupchan et al., 1972, 1977, así como la patente en EE UU con cotitularidad No. 6.620.843 (Septiembre 2003) .

Aunque los derivados y profármacos de triptolida han proporcionado beneficios respecto a la triptolida nativa en áreas tales como farmacocinética o biodistribución, por ejemplo, en virtud de diferencias en la solubilidad lipídica o acuosa, o a través de su actividad como profármacos, la actividad biológica por si de los derivados de triptolida con frecuencia es significativamente menor que la de la triptolida nativa.

Compendio de la invención

En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles para terapia inmunosupresora, antiinflamatoria y anticáncer. Los compuestos son derivados de triptolida representados por la fórmula I: donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, arilacilo o C (OH) R4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o cicloalquenilo, cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar sustituido con alcoxi, hidroxi, aciloxi o arilo;

CR2R3 es CHOH o C=O, y 10 como máximo uno de los grupos X es hidroxilo, y los restantes grupos X son hidrógeno.

En formas de realización preferidas de la estructura I, CR2R3 es CHOH, que preferiblemente tiene la configuración ºhidroxi. En formas de realización adicionales, cada grupo X es hidrógeno.

Preferiblemente, cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y aciloxi presentes en un compuesto de estructura I incluye como máximo cuatro átomos de carbono, cada uno de dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo incluye como máximo seis átomos de carbono, y cada uno de dichos grupos arilo es monocíclico y no heterocíclico (es decir, consiste en átomos de hidrógeno y carbono) .

En formas de realización seleccionadas de la estructura I, R1 es alquilo, alquenilo o C (OH) R4R5, donde, preferiblemente, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo o alquenilo. En formas de realización adicionales, R1 es alquilo, preferiblemente alquilo de C1-C3, o hidroxialquilo. En una forma de realización, R1 es metilo. En otra forma de realización, R1 es arilacilo, preferiblemente benzoilo (C (O) C6H5) .

En un aspecto relacionado, la invención proporciona compuestos de estructura II:

donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; CR2R3 es CHOH o C=O;

como máximo uno de los grupos X es hidroxilo, y los restantes grupos X son hidrógeno. En formas de realización preferidas de la estructura II, CR2R3 es CHOH, que preferiblemente tiene la configuración º-hidroxi. En formas de realización adicionales, cada grupo X es hidrógeno. 40 Preferiblemente, cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, presentes en un compuesto de estructura II incluye como máximo cuatro átomos de carbono, cada uno de dichos grupos arilo es monocíclico y no heterocíclico; por ejemplo, fenilo sustituido o sin sustituir.

En formas de realización seleccionadas de la estructura II, cada R6 es arilo; preferiblemente, cada R6 es fenilo sin sustituir.

En otro aspecto, la invención proporciona agentes para su uso en un método de realizar inmunosupresión en un sujeto, administrando a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura I o II como se ha descrito anteriormente. En un aspecto adicional, la invención proporciona agentes para su uso en un método de inducir apoptosis en una célula, que es útil en terapia antiproliferativa, especialmente en terapia anticáncer. Según este método, la célula se pone en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura I o II como se describe anteriormente. De forma alternativa, la invención abarca la utilidad de un compuesto de estructura I o II para realizar inmunosupresión o para inducir apoptosis en una célula, o para la preparación de un medicamento para realizar inmunosupresión o para inducir apoptosis en una célula. El compuesto típicamente se proporciona en un soporte farmacéuticamente aceptable. Las formas de realización específicas de los métodos y usos pueden emplear cualquiera de las formas de realización específicas de las fórmulas I y II como se describe anteriormente.

Estos y otros objetos de la invención serán más completamente aparentes cuando se lea la siguientes descripción detallada de la invención junto con las figuras acompañantes.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el efecto citotóxico en células Jurkat de un compuesto de la invención, 19-metil triptolida (designado PG795) , en comparación con triptolida (designada PG490) (ejemplo 3) ;

La figura 2 muestra el efecto citotóxico en células Jurkat de un compuesto de la invención 18-desoxo-19-deshidro18-benzoiloxi-19-benzoil triptolida (designado PG796) , en comparación con triptolida 14-succinato (designado PG490-88) , con y sin preincubación en suero de ratón o humano (ejemplo 3) ;

La figura 3 muestra la inhibición de la producción de IL-2 en células Jurkat por un compuesto de la invención, 19metil triptolida (designado PG795) , en comparación con triptolida (ejemplo 4) ; y La figura 4 muestra la inhibición de la producción de IL-2 en células Jurkat por PG796, en comparación con triptolida 14-succinato, con y sin preincubación en suero de ratón o humano (ejemplo 4) .

Descripción detallada de la invención

I. Definiciones “Alquilo” se refiere a un radical monovalente acíclico saturado que contiene carbono e hidrógeno, que puede... [Seguir leyendo]

donde R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, arilacilo o C (OH) R4R5, Donde arilacilo es –C (O) R y R es arilo; en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o cicloalquenilo, cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar sustituido con alcoxi, hidroxi, aciloxi o arilo; en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y aciloxi incluye como máximo cuatro átomos de carbono, cada uno de dichos cicloalquilo y cicloalquenilo incluye como máximo seis átomos de carbono, y cada uno de dichos arilo es monocíclico y no heterocíclico; CR2R3 es CHOH o C=O, y como máximo uno de los grupos X es hidroxilo, y los restantes grupos X son hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde CR2R3 es CHOH. 20

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde CR2R3 es CHOH ºº -hidroxi) .

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada X es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo, alquenilo o C (OH) R4R5.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o alquenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo o hidroxialquilo. 30

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R1 es alquilo o hidroxialquilo de C1-C3.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R1 es metilo. 35 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es arilacilo como se ha definido anteriormente.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R1 es benzoilo (C (O) C6H5) .

12. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es benzoilo. 40

13. Un compuesto que tiene la estructura II:

donde cada R6 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo incluye como máximo cuatro átomos de carbono y cada uno de dichos arilo es monocíclico y no heterocíclico; CR2R3 es CHOH o C=O; como máximo uno de los grupos X es hidroxilo, y los restantes grupos X son hidrógeno.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde CR2R3 es CHOH.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde CR2R3 es CHOH ºº -hidroxi) .

16. El compuesto de la reivindicación 13, en donde cada X es hidrógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 13, en donde cada R6 es arilo como se ha definido anteriormente.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde cada R6 es fenilo.

19. Un método de inducir apoptosis en una célula diferente de un tratamiento terapéutico, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a

18.

20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en realizar inmunosupresión en un sujeto.

21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en inducir apoptosis en una célula.