PROCESOS E INTERMEDIOS PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE N4-FENIL-QUINAZOLIN-4-AMINA.

Compuesto de Fórmula 8: donde cada R6, R8 y R8a son, independientemente,

hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo, o R8 y R8a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R6 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros conteniendo opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, donde dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR15, NR15R16, SR15, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo, R15 y R16 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, SS- Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb, y C(=O)CH2ORa; o R15 y R16 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, ORa, NRaRb, SRa, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo, y Ra, Rb y Rc son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo, o NRaRb forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3), o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09157031.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LYSSIKATOS, JOSEPH P., MARMSATER,FREDRIK,P, ZHAO,QIAN, GRESCHUK,JULIE,MARIE, Lui,Weidong, Hennings,David.D.

Fecha de Publicación: 16 de Septiembre de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 15 de Noviembre de 2006.

Clasificación PCT:

A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2364901_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES ASOCIADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/736.2889, presentada a 15 de noviembre de 2005 y de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/817.019, presentada a 28 de junio de 2006.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención

La presente invención se refiere a intermedios y procesos para la preparación de nuevos inhibidores de receptores de tirosina-quinasa tipo I y quinasas relacionadas. Los inhibidores son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos, especialmente en humanos.

2. Descripción del Estado de la Técnica

La familia de los receptores de tirosina-quinasa tipo 1 se compone de cuatro receptores estrechamente relacionados: EGFR (ErbB1 o HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4) (Revisados en Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye y col., EMBO Journal (2000) 19: 3159-3167; y Schlessinger, Cell (2002)

110: 669-672). Se trata de receptores de glucoproteína transmembrana de paso único que contienen una región extracelular de unión al ligando y un dominio de señalización intracelular. Además, todos los receptores contienen un dominio intracelular de tirosina-quinasa activo, excepto ErbB3, cuyo dominio quinasa no muestra actividad enzimática. Estos receptores transmiten señales extracelulares a través del citosol hacia el núcleo cuando se activan. El proceso de activación se inicia por la unión del ligando al dominio extracelular del receptor por una cualquiera de entre diversas distintas hormonas. Con la unión del ligando, se induce la homo- o hetero-dimerización, lo que resulta en la activación de los dominios tirosin- quinasa y en la fosforilación de las tirosinas sobre los dominios de señalización intracelular. Debido a que no se ha descrito ningún ligando conocido para ErbB2 y a que ErbB3 carece de dominio quinasa activo, estos receptores deben heterodimerizarse para obtener una respuesta. Las fosfotirosinas reclutan entonces los cofactores necesarios para iniciar varias cascadas de señalización diferentes, incluidas las vías ras/raf/MEK/MAPK y P13K/AKT. La señal precisa obtenida dependerá de qué ligandos están presentes, ya que los dominios de señalización intracelular son diferentes en cuanto a qué vías se activan. Estas vías de señalización conducen tanto a la proliferación celular como a la supervivencia celular a través de la inhibición de la apoptosis.

Diversos investigadores han demostrado el papel de EGFR y ErbB2 en el desarrollo del cáncer (revisado en Salomon y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19: 183-232; Klapper y col., Adv. Cancer Res. (2000) 77: 25-79; y Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198: 165-184). Los carcinomas escamosos de cabeza, cuello y pulmón expresan altos niveles de EGFR. Asimismo, se ha encontrado EGFR constitutivamente activo en gliomas, cáncer de pecho y cáncer de pulmón. La sobreexpresión de ErbB2 ocurre en aproximadamente un 30% de todos los cánceres de pecho. Se ha visto implicado también en otros cánceres humanos, incluidos de colon, ovario, vejiga, estómago, esófago, pulmón, útero y próstata. También se ha puesto en correlación la sobreexpresión de ErbB2 con el pronóstico pobre en cáncer humano, incluyendo metástasis y recaídas tempranas.

La familia de receptores de tirosina-quinasa tipo 1 ha constituido un sector activo de la investigación contra el cáncer (Revisado en Mendelsohn y Baselga, Oncogene (2000) 19: 6550-6565; y Normanno y col., Endocrine-Related Cancer (2003) 10: 1-21). Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 6.828.320 describe ciertas quinazolinas y quinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina-quinasa.

Diversos inhibidores de EGFR y de la vía de señalización ErbB2 han demostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. Se aprobó la HERCEPTIN®, una versión humanizada del anticuerpo monoclonal anti-ErbB2, para su utilización en el cáncer de mama en Estados Unidos en 1998. IRESSA® y TARCEVA® son inhibidores de moléculas pequeñas de EGFR que están disponibles comercialmente. Además, varios otros anticuerpos y pequeñas moléculas que se dirigen a la interrupción de las vías de señalización del receptor de tirosina-quinasa tipo I se encuentran en desarrollo clínico y preclínico. Por ejemplo, ERBITUX®, anticuerpo monoclonal quimérico humanomurino contra EGFR, está disponible para el tratamiento del cáncer colorrectal refractario al irinotecán.

La WO 2005/016346 describe compuestos de la fórmula siguiente, de los que se dice producen un efecto antiproliferativo:

**(Ver fórmula)**

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona intermedios y procesos para la preparación de compuestos que inhiben los receptores la tirosina-quinasa tipo I. Dichos compuestos encuentran su utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de los receptores de tirosina-quinasa tipo I. También pueden actuar como inhibidores de la serina, treonina y como inhibidores de quinasas de doble especificidad. En general, la invención se refiere a los compuestos de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

donde R8, R8a y R6 son tal como se definen aquí. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2, n, A, E, R6, R8 y R8a son tal como se definen aquí. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

15 que comprende la condensación de un compuesto de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

en presencia de un ácido, en un disolvente orgánico adecuado, para proporcionar un compuesto de Fórmula 9 en la que R1, R2, n, A, E, R6, R8 y R8a son tal como se definen aquí.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula 10:

**(Ver fórmula)**

que comprende: a) condensar un compuesto de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

en presencia de un ácido, en un disolvente orgánico adecuado, para proporcionar un compuesto de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

b) ciclar la tiourea de Fórmula 9 para proporcionar un compuesto de Fórmula 10 en la que R1, R2, n, A, E, R6, R8 y R8a son tal como se definen aquí.

La presente invención incluye además los métodos de preparación, los métodos de separación y los métodos de purificación de los compuestos de esta invención.

Las ventajas adicionales y nuevas características de esta invención se expondrán en parte en la descripción que sigue y se evidenciarán por parte de los especialistas en la técnica al examinar la siguiente especificación, o se pueden aprender con la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden llevarse a cabo y alcanzarse por medio de la instrumentación, combinaciones, composiciones y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

A continuación se hace referencia detallada de ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.

Definiciones

El término “alquilo” tal como se emplea aquí se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a doce átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente, de forma independiente, con uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

donde cada R6, R8 y R8a son, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, 5 heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo,

10 fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

o R8 y R8a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;

o R6 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros conteniendo opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales 15 seleccionados de entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, donde dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR15, NR15R16, SR15, heteroarilo, arilalquilo,

20 heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

R15R16

25 heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb, y

30 C(=O)CH2ORa;

35 parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, ORa, NRaRb, SRa, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo, y

Ra, Rb y Rc son, independientemente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo,

40 o NRaRb forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre 1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)

fenil)-3-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)tiourea y (R,E)-1-(3-ciano-4-((dimetilamino)metilenamino)fenil)-3-(145 hidroxipropan-2-il)tiourea.

3. Compuesto de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

donde A es O, C(=O), S, SO o SO2; E es:

**(Ver fórmula)**

X es N o CH;

D1, D2 y D3 son independientemente N o CR19;

D4 y D5 son independientemente N o CR19 y D6 es O, S o NR20, donde al menos uno de entre D4 y D5 no es 10 CR19;

D7, D8, D9 y D10 son independientemente N o CR19, donde al menos uno de entre D7, D8, D9 y D10 es N;

R1 es H o alquilo;

cada R2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, 15 OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p(alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)qarilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13(CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)q20 heterociclilo, donde dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, arilo, heteroarilo,

25 arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar sustituidos además con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15;

cada R6, R8 y R8a es independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

o R8 y R8a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;

o R6 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, donde dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, OR15, NR15R16, SR15, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo;

cada R12 es independientemente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, OC(O)R15-NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p(alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)qarilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13(CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)qheterociclilo, donde dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar sustituidos además con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15;

R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo, o

R13

y R14 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, donde dichas partes alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, y NRaC(=O)NRbRc;

R15R16

y son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc; OC(=O)NRaRb, y C(=O)CH2ORa;

o R15 y R16 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O, S, SO, SO2 y NR6, donde dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, ORa, NRaRb, SRa, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

o R13 y R15 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, donde dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, y NRaC(=O)NRbRc;

R18 es CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado

o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc,

o R15 y R18 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, donde dichos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, oxo, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, y NRaC(=O)NRbRc;

cada R19 es independientemente H, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p(alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)qarilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13(CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)qheterociclilo, donde dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar sustituidos además con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15;

R20

cada es independientemente alquilo(C1-C4), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;

Ra, Rb y Rc son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo,

o NRaRb forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo,

j es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2, 3, ó 4,

q es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

p es 0, 1 ó 2.

4. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado de entre 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(4-(3-metil-4(2-metilbenzo[d]oxazol-5-iloxi)-fenilamino)quinazolin-6-il)tiourea y 3-(4-(4-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi)-3metilfenilamino)quinazolin-6-il)-1-(2-hidroxietil)-1-metiltiourea.

5. Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

que comprende la condensación de un compuesto de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

en presencia de un ácido, en un disolvente orgánico adecuado, para proporcionar un compuesto de Fórmula 9 donde A es O, C(=O), S, SO o SO2; E es:

**(Ver fórmula)**

X es N o CH; D1, D2y D3 son independientemente N o CR19;

D4 y D5 son independientemente N o CR19 y D6 es O, S o NR20, donde al menos uno de entre D4 y D5 no es CR19;

D7, D8, D9 y D10 son independientemente N o CR19, donde al menos uno de entre D7, D8, D9 y D10 es N;

R1 es H o alquilo;

cada R2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p(alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)qarilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13(CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)qheterociclilo, donde dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar sustituidos además con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15;

cada R6, R8 y R8a es independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo,

NR15R16

ciano, nitro, OR15, , SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

o R8 y R8a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;

R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo, o

R13

R15R16

R18 es CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado

R20

cada es independientemente alquilo(C1-C4), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;

Ra, Rb y Rc son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo,

5 o NRaRb forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, j es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2, 3, ó 4,

10 q es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y p es 0, 1 ó 2.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el ácido es HOAc y el disolvente es acetato de isopropilo.

7. Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 10:

**(Ver fórmula)**

que comprende:

(a) la condensación de un compuesto de Fórmula 8:

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

en presencia de un ácido, en un disolvente orgánico adecuado, para proporcionar un compuesto de Fórmula 9:

**(Ver fórmula)**

(b) la ciclación de la tiourea de Fórmula 9 para proporcionar un compuesto de Fórmula 10;

en la que A es O, C(=O), S, SO o SO2; 5 E es:

**(Ver fórmula)**

X es N o CH;

D1, D2 y D3 son independientemente N o CR19;

10 D4 y D5 son independientemente N o CR19 y D6 es O, S, o NR20, donde al menos uno de entre D4 y D5 no es CR19;

D7, D8, D9 y D10 son independientemente N o CR19, donde al menos uno de entre D7, D8, D9 y D10 es N;

R1 es H o alquilo;

cada R2 es independientemente halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo,

15 fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, -S(O)p(alquilo), -S(O)p(CR13R14)q-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilalquilo, -O(CR13R14)q-arilo, -NR15(CR13R14)q

20 arilo, -O(CR13R14)q-heteroarilo, -NR13(CR13R14)q-heteroarilo, -O(CR13R14)q-heterociclilo o -NR15(CR13R14)qheterociclilo, donde dichas partes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo están sustituidas opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18,

25 NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado y heterociclilalquilo, y donde dichos anillos arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo pueden estar sustituidos además con uno o varios grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, azido, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente

30 insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, NR15R13 y OR15; cada R6, R8 y R8a es independientemente hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo, donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos seleccionados independientemente de entre oxo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado y parcialmente insaturado, heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, cicloalquilalquilo, ciano, nitro, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo,

o R8 y R8a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;

R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo, o

R13

R15R16

R18 es CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilo saturado

R20

cada es independientemente alquilo(C1-C4), cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, trifluorometilo, difluorometilo o fluorometilo;

Ra, Rb y Rc son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, arilo o heteroarilo,

o NRaRb forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3),

o NRbRc forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo,

j es 0, 1, 2 ó 3;

n es 0, 1, 2, 3, ó 4,

q es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; y

p es 0, 1 ó 2.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido es HOAc y el disolvente es acetato de isopropilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la tiourea es sometida a ciclación mediante el tratamiento del compuesto de Fórmula 9 con TsCl y NaOH acuoso en THF.

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