Un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]:

Nuevo compuesto de piperidina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de piperidina que tiene una acción antagonista del receptor de taquiquinina excelente.

Técnica anterior

La taquiquinina es un nombre general para un grupo de neuropéptidos, y se han reconocido la sustancia P (en lo sucesivo denominada SP), la neuroquinina-A y la neuroquinina-B en mamíferos. Se sabe que estos péptidos muestran diversas clases de actividades biológicas por unión a sus receptores correspondientes que existen in vivo (neuroquinina-1, neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre ellos, la SP es una de las que tienen una historia más larga en los neuropéptidos y se han estudiado en detalle. Su existencia se confirmó en un extracto de tubo intestinal de caballo en 1931, y era un péptido que comprendía 11 aminoácidos cuya estructura se determinó en 1971.

La SP existe ampliamente en el sistema nervioso periférico y tiene actividades fisiológicas tales como acción vasodilatadora, acción promotora de la permeabilidad vascular, acción contráctil del músculo liso, acción de hipertaraquia (excitación neuronal), acción de salivación, acción diurética, acción inmunológica, etc., así como una función de neurotransmisor de la neurona sensitiva primaria. En concreto, se sabe que la SP liberada del extremo terminal del asta posterior de la médula espinal tras un impulso doloroso transfiere la información de dolor a la neurona secundaria, y que la SP liberado del extremo terminal periférico induce una reacción inflamatoria en el receptor. A partir de estos hechos, se considera que la SP está implicada en diversas enfermedades (por ejemplo, dolor, inflamación, alergia, polaquiuria, incontinencia urinaria, enfermedad respiratoria, enfermedad mental, depresión, inquietud, vómito, etc.), y también se considera que la SP está implicada en la demencia tipo de Alzheimer (Revisión: Physiological Reviews, vol. 73, págs. 229-308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, págs. 23-93 (1993)].

El documento WO 03/066589 A1 se refiere a derivados de piperina de Fórmula I en la que R6 es NR₇R₈ o un átomo de hidrógeno y desvela además

el compuesto 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.

Los derivados de piperidilcarboxamida pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por taquiquinina.

El documento US 5.310.743 se refiere a compuestos de 1-acrilpiperidina de fórmula I

en la que X₂ es distinto de un grupo hidroxilo sustituido. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I del documento US 5.310.743 pueden usarse como una sustancia farmacéuticamente activa en productos farmacéuticos debido a su acción antagonista frente a la sustancia P.

El documento WO 97/24324 A1 se refiere a derivados de piperidina 1-(piperidinil 1,2-disustituido)-4-sustituida de fórmula I

como antagonistas del receptor de taquiquinina.

El documento JP 2005179351 publicado el 07.07.2005 desvela que los compuestos reivindicados de fórmula I son antagonistas del receptor de taquiquinina.

En la actualidad, como un agente terapéutico para las diversas enfermedades mencionadas anteriormente (especialmente para vómitos, depresión, trastorno urinario, etc.), aún no se ha descubierto ningún compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina (específicamente, acción antagonista del receptor SP) y al mismo tiempo, que tenga una seguridad lo suficientemente satisfactoria, sostenibilidad (metabolismo, dinámicas in vivo y absorción), etc. Por lo tanto, se ha buscado un compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina y que tenga un efecto clínico lo suficientemente satisfactorio como agente terapéutico.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina y que tenga un efecto clínico satisfactorio en términos de seguridad, sostenibilidad (metabolismo, dinámicas in vivo y absorción), etc.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]:

en la que

el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R¹ es un grupo hidroxilo sustituido

R² representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R³)-, en el que R³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.

En la presente invención, el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente del anillo de benceno se ejemplifica por un grupo alquilo, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi. El Anillo A puede tener de 1 a 3 de este o estos sustituyentes que son iguales o diferentes.

En la presente invención, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente del anillo de benceno se ejemplifica por un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo. El Anillo B puede tener de 1 a 3 de este o estos sustituyentes que son iguales o diferentes.

En la presente invención, el sustituyente del grupo hidroxilo sustituido de R¹ se ejemplifica por

El sustituyente del grupo carbonilo sustituido en el (1) anterior se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo amino sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 1 a 2 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo (el grupo heterocíclico monocíclico está opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo hidroxilo. El sustituyente del grupo alcoxi opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. El sustituyente del grupo amino sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo dialquilamino, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo carboxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo hidroxilo; un grupo piperidinilo sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; o un grupo dialquilaminosulfonilo. El grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiomorfolino, un grupo piperidino, un grupo furilo, un grupo tetrahidrotiazolinilo o un grupo pirrolidinilo. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo que puede estar sustituido con hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo,...

1. Un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]:

en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R¹ es un grupo hidroxilo sustituido, R² representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R³)-, en el que R³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo carboniloxi sustituido, un grupo sulfiniloxi sustituido, un grupo sulfoniloxi sustituido o un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo aminocarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carboniloxi heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido en el que el grupo heterocíclico monocíclico tiene de 1 a 2 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo, un grupo sulfiniloxi sustituido, un grupo sulfoniloxi sustituido, un grupo hidroxialquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminoalquiloxi o un grupo alquiloxi heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido en el que el grupo heterocíclico monocíclico tiene de 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es un grupo hidroxialquilcarboniloxi, un grupo alcoxialcoxicarboniloxi, un grupo hidroxialcoxicarboniloxi, un grupo halogenoalcoxicarboniloxi, un grupo halogenoalquilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi, un grupo piperidinilalquilaminocarboniloxi, un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi, un grupo carboxilalquilaminocarboniloxi, un grupo morfolinocarbonilalquilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminocarbonilalquilaminocarboniloxi, un grupo alcanoilaminoalquilaminocarboniloxi, un grupo alquiltioalquilaminocarboniloxi, un grupo alcoxialquilaminocarboniloxi, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarboniloxi, un grupo alcanoiloxialquilaminocarboniloxi, un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi, un grupo hidroxialcanoilpiperidinilaminocarboniloxi, un grupo alcoxialcanoilpiperidinilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi, un grupo morfolinocarboniloxi, un grupo piperazinilcarboniloxi, un grupo imidazolilcarboniloxi, un grupo tiomorfolinocarboniloxi, un grupo piperidincarboniloxi, un grupo furilcarboniloxi, un grupo tetrahidrotiazolinilcarboniloxi, un grupo pirrolidinilcarboniloxi, un grupo alquilsulfiniloxi, un grupo tienilsulfiniloxi, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tienilsulfoniloxi, un grupo alcoxialquiloxi, un grupo alquilsulfoniloxialcoxi, un grupo tetrahidropiraniloxialcoxi, un grupo dialquilaminoalquiloxi, un grupo piridilalcoxi, un grupo piperidinilalcoxi, un grupo morfolinoalcoxi, un grupo isoxazolilalcoxi, un grupo triazolilalcoxi, un grupo tetrazolilalcoxi o un grupo pirrolidinilalcoxi.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el Anillo A es un anillo de benceno de fórmula:

y el Anillo B es un anillo de benceno de la fórmula:

en la que

A¹ es un grupo alquilo, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, A² es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A³ es un átomo de hidrógeno, B¹ es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B² es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B³ es átomo de hidrógeno, R¹ es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo dialquilamino, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo pirrolidino o un grupo alcoxi; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo alquilpiperazinocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo piperidinalquilaminocarboniloxi; un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en el que su resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidincarboniloxi sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo piperidinilaminocarboniloxi sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en el que el átomo de azufre está opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo oxopirrolidinilcarboniloxi; un grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo carboxilo;

R² es átomo de hidrógeno,

Z es un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R³)-,

R³ es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcanoílo,

R⁴ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.

6. Un compuesto seleccionado entre los siguientes (A) a (I):

7. Un procedimiento para preparar un compuesto de piperidina de fórmula [I']:

en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R¹ representa un grupo hidroxilo sustituido, R² representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, R³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [II]:

en la que el Anillo A, R¹ y R² tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula [III]:

en la que el Anillo B, R³ y R⁴ tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlaces urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de piperidina de fórmula [I'']:

en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R¹ representa un grupo hidroxilo sustituido, R² representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [II]:

en la que el Anillo A, R¹ y R² tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula [III']:

en la que el Anillo B y R⁴ tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlaces urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una dosis clínicamente eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un ingrediente clínicamente eficaz.

11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada entre inflamación, enfermedades alérgicas, dolor, migraña, neuralgia, picor, tos, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad de hipersensibilidad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis, úlcera gástrica, trastornos relacionados con espirilos ureasa positivos, náuseas, vómitos, polaquiuria, incontinencia urinaria, angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trombosis y trastorno inmune.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es polaquiuria o incontinencia urinaria.