PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS CON ACCIÓN CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** , donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6),

alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil( C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril- alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N-(alquilo (C1-4))2; y b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1- 6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre: i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-; ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in- dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ariloxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)-; donde dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y -COO-alquilo (C1-6); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado con al menos otro anillo para formar un heteropoliciclo, de manera que dicho heterociclo y heteropoliciclo contienen opcionalmente de uno hasta tres heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, S y O, y están sus45 tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-8), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1- 6), -COOH y -COO-alquilo (C1-6); R2 es un grupo de fórmula: , donde R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b y donde: R20a está seleccionado del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-6) o -O-cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-7), -O-alquilo (C1-6), Het, -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N-(alquilo (C1-4))2; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos "a" es un doble enlace; o R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); y la línea de trazos "a" es un enlace sencillo; R21 es halógeno o Y2-R21a, donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o -N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-, a) donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono-, di- o trisustituido con alquilo (C1-3); b) donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono- o disustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-6); c) donde cada grupo alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; y d) donde en cada grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por -O-, de tal manera que el átomo de O va unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C; e) D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos "b" es un enlace simple o doble; donde Het, tal como se emplea aquí, se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático y opcionalmente está condensado con al menos otro anillo, para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros con 1 a 5 heteroátomos donde sea posible, escogidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que R2 sea un grupo de fórmula ; y W sea N; y la línea de trazos "a" sea un doble enlace; y R20 sea H, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 sea O y R20a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); o Y1 sea un enlace y R20a sea alquilo (C1-6); y R21 sea halógeno o Y2-R21a, donde Y2 sea O y R21a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R22 sea H; y R3 sea alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, o R3 sea -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7), donde p sea 0-4, o R3 sea un anillo de tetrahidrofurano unido mediante su posición C3 o C4; entonces R1 no es NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6) o a cicloalquilo (C3-7) no sustituido

5 ÁMBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, procesos para sintetizarlos y composiciones destinadas al tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). La presente invención aporta en concreto nuevos análogos peptídicos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos, para usarlos en 10 tratamiento de la infección por VHC. ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico de hepatitis no A-no B postransfusional y 15 adquirida en la comunidad a escala mundial. Se estima que en el mundo hay más 200 millones de personas infectadas por el virus. Un alto porcentaje de portadores quedan infectados crónicamente y muchos evolucio-nan hacia una enfermedad crónica del hígado, la llamada hepatitis C crónica. A su vez este grupo corre el riesgo de contraer enfermedades hepáticas graves como cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y la en-fermedad hepática terminal, que conduce a la muerte. 20 El mecanismo por el cual el VHC establece la persistencia viral y produce una gran tasa de enfermedades hepáticas crónicas no ha sido del todo dilucidado. Se sabe cómo el VHC interactúa con el sistema inmune del huésped y lo elude. Por otra parte aún hay que demostrar los roles de las respuestas inmunes celular y humoral como protección contra la infección y la enfermedad por VHC. Se ha comunicado el uso de inmuno-25 globulinas para la profilaxis de la hepatitis viral asociada a transfusiones. Sin embargo el Centro de control de enfermedades no recomienda actualmente el tratamiento con inmunoglobulinas para esta finalidad. La falta de una respuesta inmune que proteja efectivamente dificulta el desarrollo de una vacuna o de medidas pro-filácticas adecuadas tras la exposición; por tanto, a corto plazo, las esperanzas están puestas firmemente en las intervenciones antivirales. 30 Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con el fin de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar de manera efectiva la infección por VHC en pacientes aquejados de hepatitis C crónica. Estos estudios han supuesto el uso de interferón alfa, solo o combinado con otros agentes antivirales. Dichos estudios han demostrado que un número importante de participantes no responden a estas terapias y que una gran pro-35 porción de los que responden favorablemente recaen al terminar el tratamiento. Hasta hace poco el interferón (IFN) constituía la única terapia disponible de beneficio demostrado, aprobada clínicamente para pacientes con hepatitis C crónica. No obstante, el porcentaje de respuesta continua es baja y el tratamiento con interferón también provoca efectos secundarios graves (p.ej. retinopatía, tiroiditis, pan-40 creatitis aguda, depresión) que merman la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente se ha aprobado la combinación de interferón con ribavirina para pacientes que no responden al IFN solo, pero esa combinación no alivia los efectos secundarios causados por el IFN. Al parecer, con formas pegiladas de inter-ferones tales como PEG-Intron® y Pegasys® se pueden tratar parcialmente estos efectos secundarios perni-ciosos, pero los fármacos antivirales siguen siendo la alternativa en el tratamiento oral del VHC. 45 Por tanto es necesario el desarrollo de agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por VHC que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes. El VHC es un virus ARN de cadena positiva envuelta, perteneciente a la familia Flaviviridae. El genoma del 50 ARN monocatenario del VHC tiene una longitud aproximada de 9500 nucleótidos y un solo marco abierto de lectura (ORF), que codifica una única gran poliproteína de unos 3000 aminoácidos. En células infectadas esta poliproteína es cortada en múltiples sitios por proteasas celulares y virales, para producir las proteínas estruc-turales y no estructurales (NS). En el caso del VHC la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es efectuada por dos proteasas virales. La primera, aún mal carac-55 terizada, corta por la unión NS2-NS3 (designada en lo sucesivo proteasa NS2/3); la segunda es una serina-proteasa contenida en la región N-terminal de la NS3 (proteasa NS3) que interviene en todos los cortes sub-siguientes de la secuencia posterior de NS3, tanto en cis, en el sitio de corte NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece cumplir varias funcio-nes, actuando como un cofactor de la proteasa NS3 y, probablemente, facilitando la localización de la NS3 y 60 de otros componentes de la replicasa viral en la membrana. La formación de un complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para el desarrollo del proceso, pues aumenta la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividad de nucleósido trifosfatasa y ARN-helicasa. La NS5B es una ARN-polime-rasa dependiente de ARN que está involucrada en la replicación del VHC. 65

Una estrategia general para desarrollar agentes antivirales consiste en inactivar los enzimas codificados viralmente que son esenciales para la replicación del virus. Mediante un ensayo clínico de dos días de dura-ción se ha demostrado que el inhibidor BILN 2061 de la proteasa VHC NS3 es efectivo para reducir rápida-

mente las cargas virales en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (Nature (2003) 426, p. 186-189), proporcionando así una prueba de principio de la actividad clínica antiviral de los inhibidores de la pro-teasa VHC NS3. Además se ha encontrado que la proteasa NS3 puede bloquear la actividad antiviral celular mediada por IFN 5 en la célula infectada (Foy y otros, Science, 17 de abril de 2003), lo que hace creer en la hipótesis de que la proteasa NS3/NS4A sería una diana terapéutica dual cuya inhibición podría bloquear la replicación viral y restaurar la respuesta al interferón en las células infectadas por VHC. En las patentes WO 00/59929 (patente US 6,608,027), WO 03/053349, WO 03/064455 y WO 2004/037855 se 10 han descrito compuestos macrocíclicos que inhiben la proteasa VHC NS3. La presente invención proporciona ahora nuevos compuestos inhibidores de la proteasa NS3 y también com-puestos que son activos en cultivos celulares. 15 Una ventaja de un aspecto de la presente invención reside en que los compuestos conforme a la misma in-hiben específicamente la proteasa NS3 y no muestran una actividad inhibidora significativa contra otras seri-na-proteasas tales como elastasa leucocitaria humana (ELH), elastasa pancreática porcina (EPP) o quimo-tripsina pancreática bovina, o contra cisteína-proteasas como la catepsina B hepática humana (Cat B). 20 RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN En el ámbito de la presente invención se incluyen los compuestos de fórmula (I): , 25 donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloal-quil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-30 alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustitu-yentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 35 b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustitu-yentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), –N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1-6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; 40 donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre:

i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-;

ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y 45

iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in-dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ari-loxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y 50

R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o

R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

2. 5

, donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloal-quil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, Het, aril-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-; a) dichos grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het, cicloalquil(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-10 alquilo (C1-4)- y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustitu-yentes escogidos independientemente entre halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-arilo, -C(=O)-alquilo (C1-6), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N-(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 15 b) dicho grupo cicloalquilo (C3-7) puede estar opcionalmente sustituido con uno más sustitu-yentes escogidos independientemente entre nitro, halógeno, hidroxilo, ciano, -O-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-4), -O-halo-alquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), –N-(alquilo (C1-4))2, trialquil-(C1-6)-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41 y -OC(=O)-R41; 20 donde R41 está en cada caso escogido independientemente entre:

i) H, cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), Het o aril-alquil-(C1-4)-O-;

ii) arilo y ariloxi, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y

iii) alquilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos in-25 dependientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, Het, ari-loxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); y

R42 está escogido entre H y alquilo (C1-6); o 30 R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)-; don-de dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, arilo, aril-alquilo (C1-6)-, Het y Het-alquilo (C1-4)- están opcionalmente sustituidos con uno o más 35 sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); o 40 R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado con al menos otro anillo para formar un heteropoliciclo, de manera que dicho heterociclo y heteropoliciclo contienen opcionalmente de uno hasta tres heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, S y O, y están sus-tituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, 45 alquilo (C1-6), hidroxilo, ciano, nitro, haloalquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-8), -O-haloalquilo (C1-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo (C1-4), -C(=O)-N(alquilo (C1-4))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH y –COO-alquilo (C1-6); 50 R2 es un grupo de fórmula: , donde

R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b y donde: R20a está seleccionado del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y ci-cloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes escogidos in-dependientemente entre: 5 halógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -O-alquilo (C1-6) o -O-cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-7), -O-alquilo (C1-6), Het, -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y –N-(alquilo (C1-4))2; y 10 R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); y la línea de 15 trazos “a” es un enlace sencillo; R21 es halógeno o Y2-R21a, donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo (C1-6), al-quenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; 20 X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7) o cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-,

a) donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono-, di- o trisustituido con alquilo 25 (C1-3);

b) donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo- puede estar mono- o disustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-6);

c) donde cada grupo alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con halógeno; y

d) donde en cada grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros uno o dos grupos -CH2- no unidos 30 directamente entre sí pueden estar sustituidos por –O-, de tal manera que el átomo de O va unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C;

e)

D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; 35 donde Het, tal como se emplea aquí, se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 hete-roátomos elegidos independientemente entre O, N y S, que puede ser saturado, insaturado o aromático y opcionalmente está condensado con al menos otro anillo, para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros con 1 a 5 heteroátomos donde sea posible, escogidos independientemente entre O, N y S, que puede ser 40 saturado, insaturado o aromático; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que R2 sea un grupo de fórmula ; y W sea N; y la línea de trazos “a” sea un doble enlace; y 45 R20 sea H, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 sea O y R20a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); o Y1 sea un enlace y R20a sea alquilo (C1-6); y R21 sea halógeno o Y2-R21a, donde Y2 sea O y R21a sea alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R22 sea H; y R3 sea alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, o R3 sea -(CH2)p-cicloalquilo (C3-7), donde 50 p sea 0-4, o R3 sea un anillo de tetrahidrofurano unido mediante su posición C3 o C4; entonces R1 no es NHSO2R11 con R11 igual a alquilo (C1-6) o a cicloalquilo (C3-7) no sustituido. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo. 55 3.El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11; donde R11 se elige entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; y 60 a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes escogidos independientemente entre flúor y metilo; y

b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-gidos independientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi,

fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; 5 donde Het se escoge entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridini-lo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinoli-nilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y 10 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11, donde R11 se escoge entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y a) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y b) cada uno de ellos puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes esco-15 gidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos puede estar opcionalmente monosustituido con un sustituyente escogido entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y cada uno de ellos puede ir opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8) y cada alquilo 20 (C1-8) puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados inde-pendientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloal-quilo (C3-7), cicloalquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y aril-alquil-(C1-4)-O-, donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6). 25 5. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11, donde R11 es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b se eligen independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, 30 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y 35 –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno hasta tres heteroáto-mos elegidos independientemente entre N, S y O, y está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, 40 -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4). 6. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es NHSO2R11 y el grupo R11 se elige entre metilo, 45 etilo, 1-metil-etilo, propilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de dichos metilo, etilo, 50 propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-4).

7. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 es un grupo de fórmu-la: 55

alquilo (C1-4)

donde W, R20, R21, R22 y la línea de trazos “a” son como se ha definido en la reivindicación 1. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en que R20 es oxo; W es NR23, donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 5 o H; y la línea de trazos “a” es un enlace simple. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en que W es N; la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b; 10 R20a se escoge entre el grupo formado por: alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalquilo (C3-7) y cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede estar opcional-mente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), Het, -O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, 15 -NH-alquilo (C1-4) y –N(alquilo (C1-4))2, y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); donde Het es como se ha definido en la reivindicación 1. 20 10. El compuesto según la reivindicación 7, en que W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble y R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, 25 -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-cicloalquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que lleva uno has-ta tres heteroátomos escogidos independientemente entre N, O y S; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, 30 -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-ciclo-alquilo (C3-6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyen-tes escogidos independientemente entre alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5). 35 11. El compuesto según la reivindicación 10, en que R20 es H, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpro-pilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH=CH2, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclopropilo, O-ciclobutilo, O-ciclopentilo, O-ciclohexilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2, O-40 C≡CH, -O-CH2-C≡CH, -OCH2-C≡CCH3, -O-CH2-CH2-OMe, -O-CH2-CH2-N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2, S-ciclopropilo, S-ciclo-butilo, S-ciclopentilo, S-ciclohexilo, -S-CH=CH2, -S-CH2-CH=CH2, S-C≡CH, -S-CH2-C≡CH, -S-CH2-CH2-OMe, -SCH2-CH2-N(Me)2, 45

12. El compuesto según la reivindicación 7, en que R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, 50 -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3 y -C≡CH. 13. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual R22 se escoge entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -55 OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y -N(CH3)CH2CH2CH3. 14. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual R22 es H o -OCH3. 15. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que X es O. 60

o

16. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que R3 se escoge entre alquilo (C2-8), ciclo-alquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3), a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-quilo (C1-3); y b) donde dicho alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con 5 sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y

e) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por 10 -O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante el menos dos átomos de C.

17. El compuesto según la reivindicación 16, en que R3 se escoge entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo y un grupo elegido entre:

15

18. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que el conector D es una cade-na de 5 átomos de carbono. 20 19. El compuesto según una o varias de las reivindicaciones precedentes en que la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble en la configuración Z (cis). 20. El compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (Ia): 25 donde R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo (C6 o 10), Het, cicloal-quil-(C3-7)-alquilo (C1-6)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, todos ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes escogidos entre: 30 halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; 35 o R11 es -NR11aR11b, donde R11a es H o alquilo (C1-6) y R11b es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), arilo (C6 o 10), Het, ciclo-alquil-(C3-6)-alquilo (C1-4)-, aril-(C6 o 10)-alquilo (C1-4)- o Het-alquilo (C1-4)-, o bien R11a y R11b están unidos entre sí formando un anillo nitrogenado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales escogidos entre O, S y N, y dichos R11a y R11b están opcionalmente sustituidos con: 40 halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-4), -C(O)-alquilo (C1-6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo (C1-4), -C(O)-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a, donde Y1 es un enlace, O, S, o NR20b, donde: R20a está es-45 cogido del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquil-(C1-6)-C≡N, alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), y todos estos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente mono- o disustituidos con:

y

halógeno, alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), alquil-(C1-4)-O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), al-quil-(C1-4)-cicloalquilo (C3-6), amino, alquil-(C1-6)-amino o di(alquil-(C1-6))-amino; y R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y W es N; y la línea de trazos “a” es un doble enlace; o 5 R20 es oxo y W es NR23, donde R23 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6); y la línea de trazos “a” es un enlace simple; R21 es halógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -O-alquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -S-alquilo (C1-6), -S-alquenilo (C2-6) y 10 -S-alquinilo (C2-6), donde el azufre se halla en cualquier estado de oxidación; R22 es H, -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) o –N-(alquilo (C1-4))2; X es O o NH; R3 es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-4)-, 15 a) donde cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); b) donde alquilo, cicloalquilo y cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o disustituidos con susti-tuyentes escogidos entre hidroxilo y alquilo (C1-6); c) donde todos los grupos alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y 20

d) donde, en todos los grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 no unidos directamente entre sí pueden estar reemplazados por –O-.

D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 hasta 8 átomos; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble; 25 o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo. 21. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11; donde R11 está escogido entre metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, ciclopropilmetilo, 30 ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, Het, fenilmetilo, naftilmetilo y Het-metilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con sustituyentes elegidos inde-pendientemente entre flúor y metilo; y b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos inde-35 pendientemente entre hidroxilo, trifluorometilo, metoxi, fenoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; donde Het está elegido entre tienilo, furilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pi-ridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, quinolinilo, iso-40 quinolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, benzotienilo, piperidinilo, pipera-zinilo, morfolinilo, triazolilo, tetrazolilo y o 45 R11 está escogido entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; a) cada uno de ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituido con flúor; y b) cada uno de ellos opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes escogidos entre hidroxilo, metoxi y trifluorometoxi; y c) cada uno de ellos opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado entre 50 cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; y cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-8), donde cada al-quilo (C1-8) está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes elegi-dos independientemente entre -O-alquilo (C1-6), hidroxilo, halógeno, alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7), ciclo-alquenilo (C4-7), arilo, ariloxi y arilaquil-(C1-4)-O-, 55 donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o R11es -N(R11a)(R11b), donde R11a y R11b están escogidos independientemente entre H,

60 metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenil-metilo; donde dichos metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y fenilmetilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano,

O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); o R11a y R11b están conectados junto con el nitrógeno al que van unidos, formando un heterociclo mono-cíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que llevan uno hasta tres heteroátomos adicio-5 nales elegidos independientemente entre N, S y O, y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), hidroxilo, ciano, O-alquilo (C1-4), -NH2, -NH-alquilo (C1-4), N-(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo (C1-4), -CO-N-(alquilo (C1-4))2, -COOH y –COO-alquilo (C1-4); y 10 R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace sencillo; o 15 W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble y R20 es H, OH, halógeno o Y1-R20a donde Y1 es un enlace, O, S o NR20b; R20a se escoge del grupo formado por: alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y cicloalqui-lo (C3-7) donde dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están opcionalmente sus-20 tituidos con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), Het, -O-alquilo (C1-6), -O-cicloalquilo (C3-6), -NH2, -NH-alquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2; y 25 R20b es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-6); y R21 se escoge entre: flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -(SO)CH3, -(SO)CH2CH3, 30 -(SO)CH2CH2CH3, -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y R22 se escoge entre: H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 y -N(CH3)CH2CH2CH3; X es O o NH; y 35 R3 se escoge entre alquilo (C2-8), cicloalquilo (C3-7) y cicloalquil-(C3-7)-alquilo (C1-3)-, a) donde dicho cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con al-40 quilo (C1-3); y b) donde dichos alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes escogidos independientemente entre hidroxilo y O-alquilo (C1-4); y c) donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono-, di- o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y 45 d) donde, en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no unidos directamente entre sí pueden estar sustituidos por –O-, de manera que el átomo de O vaya unido al grupo X mediante al menos dos átomos de C; y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y 50 la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. 22. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11; donde R11 se escoge entre metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, etenilo, ciclopropilo,

55 ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo, y -N(CH3)2; donde dicho fenilo está opcionalmente monosustituido con halógeno y dicho ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición

alquilo (C1-4)

1 con metilo, etilo, propilo o butilo, y cada uno de dichos grupos metilo, etilo, propilo y butilo está a su vez opcionalmente sustituido con fenilo, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-4); y R2 es un grupo de fórmula donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-5 lace simple; o W es N; la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, alquilo (C1-6), OH, -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)1-4-OMe; 10 -O-(CH2)1-4-N(Me)2; -O-(CH2)1-4-Het; -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)1-4-OMe; -S-(CH2)1-4-N(Me)2, -S-(CH2)1-4-Het; cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6), O-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -S-ciclo-alquilo (C3-6) o -S-alquil-(C1-6)-cicloalquilo (C3-6); donde Het es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que lleva uno hasta tres heteroátomos escogidos independientemente entre 15 N, O y S; y cada uno de dichos alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), -S-alquilo (C1-6), -(CH2)0-4-CH=CH2, -(CH2)0-4-C≡CH, -O-(CH2)0-4-CH=CH2, -O-(CH2)0-4-C≡CH, -S-(CH2)0-4-CH=CH2, -S-(CH2)0-4-C≡CH, cicloalquilo (C3-6), -O-cicloalquilo (C3-6) y -S-cicloalquilo (C3-6) está opcionalmen-20 te sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos independientemente entre al-quilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4) y halógeno; o R20 es NR20aR20b, donde R20a es alquilo (C1-4) y R20b es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5); y R21 se escoge entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3,- (SO)CH3, -(SO)CH2CH3, -(SO)CH2CH2CH3, 25 -(SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, -(SO2)CH2CH2CH3, y -C≡CH; y R22 se escoge entre H, -OCH3 y -N(CH3)2; X es O o NH; y 30 R3se elige entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo escogido entre:

y el conector D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 3 a 8 átomos; y 35 la línea de trazos “b” es un enlace simple o doble. 23. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual R1 es hidroxilo o NHSO2R11, donde R11 es metilo, ciclopropilo, fenilo, o -N(CH3)2; y R2 es un grupo de fórmula 40 donde R20 es oxo, W es NR23 donde R23 es Me, Et, -CH2CH=CH2 o H y la línea de trazos “a” es un en-lace simple; o

y

W es N, la línea de trazos “a” es un enlace doble; y R20 es H, metilo, etilo, 1-metiletilo, -C≡CH, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-CH(CH3)2, O-ciclo-pentilo, O-CH2CH2CF3, -O-CH=CH2, -O-CH2-45 CH=CH2, -O-CH2-C≡CH, -O-CH2-C≡CCH3, -O-CH2CH2OMe,

- O-CH2CH2N(Me)2, S-metilo, S-etilo, S-propilo, S-CH(CH3)2, o y R21 está escogido entre flúor, cloro, bromo, -CH3, -OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, (SO)CH3, 5 (SO2)CH3, -(SO2)CH2CH3, y -C≡CH; y R22 es H o -OCH3; y X es O; y R3 está escogido entre ciclopentilo, 10 y y el conector D es una cadena de 5 átomos de carbono; y la línea de trazos “b” es un enlace simple o un enlace doble en configuración Z (cis). 15 24. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: , en la cual R1, R20, R21 y R22 están definidos como en la tabla siguiente: 20

25 30

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

**(Ver fórmula)**

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: 60

**(Ver fórmula)**

en la cual R1, R20, R21, R22 y R3 están definidos como en la tabla siguiente: 5

26. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: 5 en la cual R1, R20, R21 y R22 están definidos como en la tabla siguiente:

27. El compuesto, según una o varias de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula: en la cual R21, R22 y R23 están definidos como en la tabla siguiente: 5 28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster del mismo farmacéuti-10 camente aceptable, y un medio soporte o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable. 29. La composición farmacéutica según la reivindicación 28, que además comprende una cantidad terapéu-ticamente efectiva de al menos otro agente antiviral . 15 30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en que dicho agente antiviral es ribavirina.

31. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en que dicho agente antiviral se selecciona entre otro agente anti-VHC, un inhibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de VHB.

20

32. La composición farmacéutica según la reivindicación 31, en que dicho agente adicional anti-VHC se escoge del grupo formado por agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa VHC NS3, in-hibidores de la polimerasa de VHC e inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC.

33. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en que dicho agente inmunomodulador se 25 escoge entre interferón α, interferón γ e interferón α pegilado.

34. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC se escoge entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). 30

35. Uso de un compuesto, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

35

36. Uso de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster farmac-éuticamente aceptable del mismo, y de al menos otro agente antiviral, para la elaboración de un medicamen-to destinado al tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

40 37. El uso según la reivindicación 36, en que dicho agente antiviral es ribavirina.

38. El uso según la reivindicación 36, en que dicho agente antivírico adicional se escoge entre otro agente anti-VHC, un inhibidor de VIH, un inhibidor de VHA y un inhibidor de VHB. 39. El uso según la reivindicación 38, en que dicho agente anti-VHC adicional se escoge entre inmuno-5 moduladores, otros inhibidores de la proteasa VHC NS3, inhibidores de la polimerasa de VHC e inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del VHC. 40. El uso según la reivindicación 39, en que dicho agente inmunomodulador se escoge entre interferón α, interferón γ e interferón α pegilado. 10 41. El uso según la reivindicación 39, en que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo de vida del VHC se escoge entre inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). 42. Uso de un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27, o de una sal o éster far-15 macéuticamente aceptable del mismo, para elaborar un medicamento destinado a inhibir la replicación del virus de la hepatitis C. 43. Un artículo manufacturado que lleva una composición eficaz para tratar una infección por VHC o para inhibir la proteasa NS3 del VHC y un material de envasado con una etiqueta donde se indica que la 20 composición se puede usar para tratar la infección por el virus de la hepatitis C y comprende un compuesto según una o varias de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.