PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS ACTIVOS CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de la fórmula (I') **(Ver fórmula)**5 e donde, X,

es O ó NH; y B, L0, L1, L2 y Rc, son tal y como se definen a continuación: R2, es arilo (C6 ó 10) ó Het, en donde, Het, es un heterociclo saturado ó insaturado, (incluyendo a los aromáticos) de cinco, seis, ó de siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos, 10 independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, encontrándose sustituido, el citado arilo ó Het, con R24 , en donde, R24, es H, halo, alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-6) ó NO2; ó R24 es R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21, ó &8211;NHCONR21R22, en donde, R20 , se selecciona de entre alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) y alquil(C1-4)ciclolaquilo(C3-7), en donde, los citados 15 cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituidos con alquilo(C1-3); R21, es H ó R20, de la forma que se han definido anteriormente, arriba; y R22, es H ó metilo; B es alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-7) ó alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-7), a) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó tri20 sustituido con alquilo(C1-3); y b) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-ó di-sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre hidroxi y O-alquilo(C1-6); y c) en donde, cada uno de los citados grupos alquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituido con halógeno; y 25 d) en donde, en cada uno de los citados grupos cicloalquilo que son de 5, 6, ó de 7 miembros, uno o dos grupos &8211; CH2-que no se encuentre directamente unido el uno con el otro, puede encontrarse reemplazado por &8211;O-; Rc, es hidroxi ó &8211;NHSO2Rs, en donde, Rs, es alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C37), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C1-4)-fenilo, alquil(C1-4)naftilo ó alquil(C1-4)-piridinilo; encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente monosustituido con nitro; y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-, di-ó tri30 sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), O-alquilo(C1-6), -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, NH2, -NH-alquilo(C1-4) y -N(alquilo(C1-4))2, en donde, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-6), se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; ó Rs, es &8211;N(RN2)(RN1), en donde, RN1 y RN2, se seleccionan, de una forma independiente la una con respecto a la 35 otra, de entre H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, en donde, los citados alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, se encuentran cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C14))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); ó 40 RN2 y RN1, se encuentran unidas, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran éstas enlazadas, para formar un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico, saturado o insaturado, de 9 ó 10 miembros, que contiene, cada uno de ellos, de una forma opcional, de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre N, S y O, y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos, con uno o más sustituyentes, independientemente 45 seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C14))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); L0, es &8211;OCH3; L1, es CH3, -F, -Cl, Br u &8211;OMe; y L2, es H 50 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste

Sector de la invención

La presente invención, se refiere a compuestos, a procesos para su síntesis, y a composiciones, para su uso en procedimientos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (HVC). De una forma particular, la presente invención, proporciona nuevos análogos de péptidos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos, para su uso en procedimientos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C. Antecedentes y trasfondo de la invención.

El virus de la hepatitis C (HCV ó VHC), es el agente etiológico mayor de la post-transfusión y de la hepatitis no A no B, adquirida por la sociedad, en el mundo entero. Se estima que, más de 200 millones de personas, en el mundo entero, se encuentran infectados por el virus. Un alto porcentaje de portadores, se convierten en crónicamente infectados y, muchos de ellos, progresan a una enfermedad crónica, la denominada hepatitis C crónica. Este grupo es, a su vez, de un alto riesgo, para enfermedades graves del hígado, tales como la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular, y una enfermedad hepática terminal, la cual conduce a la muerte.

El mecanismo mediante el cual el HCV, establece una persistencia vírica y provoca una alta tasa de enfermedades hepáticas crónicas, no se ha aclarado completamente. Se conoce la forma mediante la cual y con qué interactúa el HCV, y evade el sistema inmune del huésped. Adicionalmente, además, los roles interpretativos de las respuestas inmunes celulares y tumorales, en la protección contra enfermedades e infección por HCV, está todavía pendiente de establecerse. Se ha reportado sobre las inmunoglobulinas, para la profilaxis de la hepatitis vírica asociada a las transfusiones, si bien, no obstante, la entidad Center of Disease Control, no recomienda, en el momento presente, el tratamiento con inmunoglobulina, para este propósito. La falta de una respuesta inmune efectiva, impide el desarrollo de una vacuna o medidas de profilaxis post-exposición apropiadas, de tal forma que, a corto plazo, las esperanzas en intervenciones antivíricas, se encuentran congeladas.

Se ha procedido a llevar a cabo varios estudios clínicos, con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos, capaces de tratar, de una forma efectiva, la infección por HCV, en pacientes afectados por la hepatitis C crónica. Estos estudios, han involucrado el uso de interferón alfa, solo, o en combinación con otros agentes antivíricos. Dichos estudios, han mostrado que, un número substancial de los participantes, no responden a estas terapias, y que, de los que sí que responden favorablemente, una gran proporción de ellos, sufren, según se encontró, de una recidiva, después de terminar el tratamiento.

Hasta tiempos recientes, el interferón (IFN), era la única terapia disponible con un beneficio probado, y aprobado por la ciencia clínica, para los pacientes con hepatitis C crónica. No obstante, la tasa de respuesta sostenida, es baja y, el tratamiento con interferón, induce, también, graves efectos secundarios o colaterales (a saber, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión), los cuales disminuyen la calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado el interferón, en combinación con la ribavirina, para pacientes que no responden al IFN solo. Son obstante, los daños colaterales o secundarios provocados por el IFN, no se alivian, mediante esta terapia combinada. Las formas pegiladas de los inteferones, tales como las consistentes en el PEG-Intron® y el Pegasys®, aparentemente, pueden reconducir estos efectos secundarios, pero, los fármacos antivíricos, permanecen todavía, como la gama de selección para el tratamiento oral del HCV.

Así, por lo tanto, existe una necesidad en cuanto al desarrollo de agentes antivíricos efectivos, para el tratamiento de la infección por HCV, que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes.

El HCV, es un virus de RNA de hebra positiva provista de envoltura de la familia de los Flaviviridae. El genoma del HCV-RNA, de hebra individual, es de una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos, y tiene un marco de lectura abierto, individual (ORF), que codifica a una poliproteína de gran tamaño, de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína, se encuentra segmentadas en varios sitios, mediante proteasas víricas, para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del HCV, le generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, MS4B, NS5A y NS5B), se efectúa mediante dos proteasas víricas. La primera de ellas, hasta ahora muy poco caracterizada, se segmenta en la confluencia NS2-NS3 (a la cual se le hará referencia, en la parte que sigue de este documento, como proteasa NS3/2); la segunda de ellas, es una serina proteasa, contenida en la región N-terminal de NS3 (proteasa NS3), y hace de mediadora en la totalidad de las segmentaciones subsiguientes, corriente abajo de NS3, en ambas configuraciones de sitios de segmentación, en la configuración cis, para el sitio de segmentación NS3-NS4A, y en la configuración trans, para los restantes sitios de segmentación NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS4A, parece servir para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y la posibilidad de asistir en la localización membranaria de la NS3, y otros complementos de replicasa vírica. La formación de complejos de proteasa NS3, con NS4A, parece como siendo necesaria, para los eventos del procesado, mejorando la eficacia proteolítica de todos los sitios. La proteína NS3, exhibe, también, actividades nucleósido trifosfatasa y RNA helicasa. La NS5B, es una RNA polimerasa RNA-dependiente, la cual se encuentra involucrada en la replicación del HCV.

Una estrategia general del desarrollo de los agentes antivirales, es la de inactivar enzimas codificadas víricamente, las cuales son esenciales en la replicación del virus. En un ensayo clínico de dos días de duración, se ha mostrado el hecho de que, el inhibidor de la proteasa NS3 del HCV consistente en el BILN 2061, es efectivo, en la reducción de cargas víricas reducidas, en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (Nature (2003) 426, páginas 186 – 189), proporcionando así, de este modo, un prueba de principio de la actividad clínica antiviral de los inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV NS3 proteasa).

Se ha encontrado que, la proteasa NS3, tiene potencialmente un impacto adicional mediante el bloqueo de la actividad antivírica celular mediada por IFN, en la célula infectada Foy et al., Science 17, Abril de 2003). Esto da fe a la hipótesis consistente en el hecho de que, la proteasa NS3/NS4, pueda representar un objetivo terapéutico dual, cuya inhibición, puede realizar ambas funciones, la de bloquear la replicación vírica y la de restaurar la respuesta al Interferón, de las células infectadas con el HCV. En el documento de patente internacional WO 00 / 59 929, se describen compuestos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en donde, W, es CH ó N y, los sustituyentes y grupos A, D, R21, R22, R3 y R4, son tal y como se definen en ésta, 20 como inhibidores de proteasa NS3 vírica del HCV, una enzima esencial para la replicación del virus de la hepatitis C.

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, R2, R3, R4, R5 y Q, son tal y como se definen en ésta, como inhibidores de proteasa NS3 vírica del 25 HCV.

Adicionalmente, además, en el documento de patente internacional WO 03 / 064 455, se describen, también, compuestos de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

30 en donde, R1, R2 y R3, R4, R5 y Q, son tal y como se definen en ésta, como inhibidores de proteasa del HCV.

El documento de patente internacional WP 2004 / 089 974, se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de un compuesto macrocíclico de la fórmula I, en donde, R1, R2, R3, A y D, tienen los significados proporcionados en las reivindicaciones; mediante una metátesis o transposición de la correspondiente fórmula III, en

donde, R1, R2, R3, A y D, tienen los significados proporcionados en las reivindicaciones; en presencia de un

**(Ver fórmula)**

5 El documento de patente internacional WO 2004 / 093 915, da a conocer composiciones farmacéuticas de inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C, y procedimientos para la utilización de estas composiciones, para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (HCV ó VHC), y para el tratamiento de una infección... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I')

**(Ver fórmula)**

5 e donde, X, es O ó NH; y B, L0, L1, L2 y Rc, son tal y como se definen a continuación: R2, es arilo (C6 ó 10) ó Het, en donde, Het, es un heterociclo saturado ó insaturado, (incluyendo a los aromáticos) de cinco, seis, ó de siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos, 10 independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, encontrándose sustituido, el citado arilo ó Het, con R24 , en donde, R24, es H, halo, alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-6) ó NO2; ó R24 es R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21, ó –NHCONR21R22, en donde,

R20

, se selecciona de entre alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) y alquil(C1-4)ciclolaquilo(C3-7), en donde, los citados

15 cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituidos con alquilo(C1-3); R21, es H ó R20, de la forma que se han definido anteriormente, arriba; y R22, es H ó metilo; B es alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-7) ó alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-7), a) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó tri

20 sustituido con alquilo(C1-3); y b) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-ó di-sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre hidroxi y O-alquilo(C1-6); y c) en donde, cada uno de los citados grupos alquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituido con halógeno; y

25 d) en donde, en cada uno de los citados grupos cicloalquilo que son de 5, 6, ó de 7 miembros, uno o dos grupos – CH2-que no se encuentre directamente unido el uno con el otro, puede encontrarse reemplazado por –O-; Rc, es hidroxi ó –NHSO2Rs, en donde, Rs, es alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C37), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C1-4)-fenilo, alquil(C1-4)naftilo ó alquil(C1-4)-piridinilo; encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente monosustituido con nitro; y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-, di-ó tri

30 sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), O-alquilo(C1-6), -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, NH2, -NH-alquilo(C1-4) y -N(alquilo(C1-4))2, en donde, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-6), se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; ó Rs, es –N(RN2)(RN1), en donde, RN1 y RN2, se seleccionan, de una forma independiente la una con respecto a la

35 otra, de entre H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, en donde, los citados alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, se encuentran cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C14))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); ó

40 RN2 y RN1, se encuentran unidas, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran éstas enlazadas, para formar un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico, saturado o insaturado, de 9 ó 10 miembros, que contiene, cada uno de ellos, de una forma opcional, de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre N, S y O, y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos, con uno o más sustituyentes, independientemente

45 seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C14))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); L0, es –OCH3; L1, es CH3, -F, -Cl, Br u –OMe; y L2, es H

50 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

2. El compuesto, según la reivindicación 1, en donde, R2, es fenilo ó Het, en donde, el citado Het, se selecciona de entre el grupo consistente en: en donde, R24, es tal y como se ha definido en la reivindicación 1.

**(Ver fórmula)**

3. El compuesto, según la reivindicación 2, en donde, R2, es Het, en donde, el citado Het, se selecciona de entre el grupo consistente en:

**(Ver fórmula)**

10 4. El compuesto de la fórmula IA

**(Ver fórmula)**

en donde,

15 B, es alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-7) ó alquil(C1-4)ciclo-alquilo(C3-7), a) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó trisustituido con alquilo(C1-3); y b) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-ó di-sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre hidroxi y O

20 alquilo(C1-6); y c) en donde, cada uno de los citados grupos alquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituido con halógeno; y d) en donde, en cada uno de los citados grupos cicloalquilo que son de 5, 6, ó de 7 miembros, uno o dos grupos – CH2-que no se encuentren directamente unido el uno con el otro, puede encontrarse sustituido por –O-; X, es O ó NH,

25 L0, es –OCH3, L1, es CH3,-F, -Cl, Br, u –OMe; L2 es H, R24, es R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21, ó –NHCONR21R22, en donde,

R20

, se selecciona de entre alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) y alquil(C1-4)ciclolaquilo(C3-7), en donde, los citados cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituidos con alquilo(C1-3); R21, es H ó R20, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba; y R22, es H ó metilo; y Rc, es hidroxi ó –NHSO2Rs, en donde, Rs, es alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)cicloalquilo(C3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C1-4)-fenilo, alquil(C1-4)naftilo ó alquil(C1-4)-piridinilo; encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente monosustituido con nitro; y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-, di-ó tri-sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), O-alquilo(C1-6), -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CON(alquilo(C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) y -N(alquilo(C1-4))2, en donde, alquilo(C1-6) y O-alquilo(C1-6), se encuentran opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; ó Rs, es –N(RN2)(RN1), en donde, RN1 y RN2, se seleccionan, de una forma independiente la una con respecto a la otra, de entre H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, en donde, los citados alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo, se encuentran cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C14))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); ó RN2 y RN1, se encuentran unidas, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran éstas enlazadas, para formar un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico, saturado o insaturado, de 9 ó 10 miembros, que contiene, cada uno de ellos, de una forma opcional, de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre N, S y O, y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), -NH2, -NHalquilo(C1-4), -N(alquilo(C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y -COO-alquilo(C1-6);

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

5. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, B, se selecciona de entre tert.butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y 1-metoxiciclohexilo.

6. El compuesto según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, N, es ciclopentilo.

7. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, X, es O.

8. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, X, es N.

9. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, R24, se selecciona de entre R20 , NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21, ó –NHCONR21R22, en donde,

R20

, se selecciona de entre alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) y alquil(C1-4)ciclolaquilo(C3-7), en donde, los citados cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituidos con alquilo(C1-3); y R21, es H ó R20, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba; y R22, es H ó metilo.

10. El compuesto, según la reivindicación 9, en donde, R24, es -NHCOR20, -NHCOOR20, ó -NHR21 .

11. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, R20 y R21, se seleccionan, de una forma independiente la una con respecto a la otra, de entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1metilpropilo, 2-metilpropilo, tert. butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo, encontrándose, los citados grupos cicloalquilo ó alquil-cicloalquilo, opcionalmente mono ó disustituidos con metilo ó etilo.

12. El compuesto, según la reivindicación 11, en donde, R20 y R21, se seleccionan, cada una de ellas, de una forma independiente, de entre: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2,2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo.

13. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, Rc, es hidroxi.

14. El compuesto, según una o más de las reivindicaciones precedentes, en donde, Rc, es –NHSO2R3, en donde, Rs, Rs, es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, tert. butilo, etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo, fenilmetilo, naftilmetilo ó piridinilmetilo; a) encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-, di-ó tri-sustituidos, con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre flúor, metilo, etilo y propilo; y b) encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-ó di-sustituidos, con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre hidroxi, trifluorometilo, metoxi, y trifluorometoxi; y

c) encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-sustituidos, con un sustituyente seleccionado, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre cloro, bromo, ciano, nitro, etenilo, 1-propenilo, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, --NH2, NH(CH)3, y –N(CH3)2, ó Rs, es –N(RN2)(RN1),

5 en donde, RN1 y RN2, se seleccionan, de una forma independiente la una con respecto a la otra, de entre H, alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-3)-cicloalquilo(C3-7), fenilo y alquil(C1-3)-fenilo; en donde, los citados alquilo(C1-4), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-3)-cicloalquilo(C3-7), fenilo y arilo y alquil(C1-3)-fenilo, se encuentran opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C1

10 4))2, --CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6); ó RN2 y RN1, se encuentran unidas, conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran éstas enlazadas, para formar un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, el cual puede encontrarse saturado o insaturado, que contiene, opcionalmente, de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre N, S y O, y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos, con

15 uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, alquilo(C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo(C1-6), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO-N(alquilo(C1-4))2, -COOH y COO-alquilo(C1-6).

15. El compuesto, según la reivindicación 14, en donde, Rc, se selecciona de entre -NHSO2-metilo, -NHSO2-etilo, 20 NHSO2-(1-metil)etilo, -NHSO2-propilo, -NHSO2-ciclopropilo, -NHSO2-CH2-ciclopropilo, -NHSO2-(1-metilciclopropilo), NHSO2-ciclobutilo, -NHSO2-ciclopentilo, -NHSO2-fenilo y -NHSO2N(CH3)2.

16. El compuesto, según la reivindicación 15, en donde, Rc, se selecciona de entre -NHSO2-ciclopropilo, -NHSO2-(1metilciclopropilo) y -NHSO2N(CH3)2. 25 17. Un compuesto de la fórmula I'

**(Ver fórmula)**

30 en donde, X, es O ó NH; y B y L0, L1, L2, R2 y Rc, son tal y como se definen, de la forma siguiente: R2, es arilo (C6 ó 10) ó Het, en donde, Het, es un heterociclo saturado ó insaturado, de cinco, seis, ó de siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos, independientemente seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, encontrándose sustituido, el citado arilo ó Het, con R24 ,

35 en donde, R24, es H, halo, alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-6) ó NO2; ó R24 es R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21, ó –NHCONR21R22, en donde,

R20

, se selecciona de entre alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-7) y alquil(C1-4)ciclolaquilo(C3-7), en donde, los citados cicloalquilo y alquil-cicloalquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituidos con alquilo(C1-3); R21, es H ó tiene uno de los significados de R20, de la forma que se han definido anteriormente, arriba; y

40 R22, es H ó metilo; B es alquilo(C1-10), cicloalquilo(C3-7) ó alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-7), a) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-, di-, ó trisustituido con alquilo(C1-3); y b) en donde, cada uno de los citados alquilo, cicloalquilo y alquil-ciclolaquilo, puede encontrarse mono-ó di

45 sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre hidroxi y O-alquilo(C1-6); c) en donde, todos los citados grupos alquilo, pueden encontrarse mono-, di-, ó tri-sustituido con halógeno; y d) en donde, en los citados grupos cicloalquilo que son de 5, 6, ó de 7 miembros, uno o dos grupos –CH2-que no se encuentren directamente unidos el uno con el otro, pueden encontrarse sustituido por –O-;

50 y Rc, es hidroxi ó –NHSO2Rs, en donde, Rs, es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C1-4)-fenilo, alquil(C1-4)naftilo ó alquil(C1-4)-piridinilo; encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente mono-, di-ó tri-sustituido con sustituyentes seleccionados, cada uno de ellos, de una forma independiente, de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4), O-alquilo(C1-6), -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-4), -CO

N(alquilo(C1-4))2, -NH2, -NH-alquilo(C1-4) y -N(alquilo(C1-4))2, y encontrándose, cada uno de ellos, opcionalmente sustituidos con nitro; ó Rs, puede seleccionarse adicionalmente de entre -NH-alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-4))2, -Het,

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 18. Un compuesto de la fórmula IA:

**(Ver fórmula)**

15 en donde,

B, es ciclopentilo;

X, es O ó NH,

L0, es –OCH3, L1, es CH3, -F, -Cl, -Br, u –OMe; y L2 es H;

R24, es -NHCOR20, -NHCOOR20, ó -NHR21, en donde, R20 y R21, se seleccionan de una forma independiente, cada 20 una de ellas, de entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2,2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y

Rc, es hidroxi.

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto de la fórmula IA:

**(Ver fórmula)**

25

en donde,

B, es ciclopentilo;

X, es O ó NH,

L0, es –OCH3, L1, es CH3, -F, -Cl, -Br, u –OMe; y L2 es H; 30 R24, es -NHCOR20, -NHCOOR20, ó -NHR21, en donde, R20 y R21, se seleccionan de una forma independiente, cada

una de ellas, de entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2,2-dimetilpropilo y ciclopentilmetilo; y

Rc, es –NHSO2-ciclopropilo, -NHSO2-(1-metilciclopropilo) ó –NHSO2N(CH3)2.

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

35 20. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, R24, L0, L1 y L2, son tal y como se definen, en la tabla que se facilita abajo

**(Ver fórmula)**

5

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 21. Un compuesto de la fórmula

10

**(Ver fórmula)**

en donde, en donde, Rs, es tal y como se define, en la tabla que se facilita abajo

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

22. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad víricamente efectiva, antihepatitis C, de un compuesto según una o más de las fórmulas 1 a 21, o de una sal o éster de éste, farmacéuticamente aceptable, y un medio portador o soporte, o agente auxiliar, farmacéuticamente aceptable.

23. La composición farmacéutica, según la reivindicación 22, la cual comprende, adicionalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos otro agente antivírico.

24. La composición farmacéutica, según la reivindicación 23, en donde, el citado agente antivírico, es la ribavirina.

25. La composición farmacéutica, según la reivindicación 23, en donde, el citado agente antivírico, se selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor de HIV, inhibidor de HAV e inhibidor de HBV.

26. La composición farmacéutica, según la reivindicación 25, en donde, el citado otro agente anti-HCV, se selecciona de entre el grupo consistente en agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la HCV NS3 proteasa, inhibidores de HCV polimerasa e inhibidores de otra diana del ciclo de vida del HCV.

27. La composición farmacéutica, según la reivindicación 26, en donde, el citado agente inmunomodulador, se selecciona de entre el interferón α y el interferón α pegilado.

28. La composición farmacéutica, según la reivindicación 26, en donde, el citado inhibidor de otra diana, en el ciclo de vida del HCV, se selecciona de entre los inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada de ribosomas (IRES).

29. El uso de un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de éste, según una o más de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección vírica de la hepatitis C, en un mamífero.

30. El uso de la reivindicación 29, en donde, el citado medicamento, está adaptado para la administración del citado compuesto o de la citada sal, en una cantidad víricamente efectiva anti-hepatitis C.

31. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso como medicamento.

32. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para el tratamiento o la prevención de la infección por virus de la hepatitis C, en un mamífero.

33. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para su uso en terapia de combinación, con por lo menos un agente antivírico adicional.

34. El compuesto, según la reivindicación 33, en donde, el citado agente antivírico, es la ribavirina.

35. El compuesto, según la reivindicación 33, en donde, el citado otro agente antivírico, se selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor de HIV, inhibidor de HAV e inhibidor de HBV.

36. El compuesto, según la reivindicación 35, en donde, el citado otro agente anti-HCV, se selecciona de entre agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la HCV NS3 proteasa, inhibidores de HCV polimerasa e inhibidores de otra diana del ciclo de vida del HCV.

37. El compuesto, según la reivindicación 36, en donde, el citado agente inmunomodulador, se selecciona de entre el interferón α y el interferón α pegilado.

38. El compuesto, según la reivindicación 36, en donde, el citado inhibidor de otra diana, en el ciclo de vida del HCV, se selecciona de entre los inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada de ribosomas (IRES).

39. El uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, según una o más de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección vírica de la hepatitis C, en un mamífero, en donde, el medicamento, se prepara para administrarse a una cantidad víricamente efectiva anti-hepatitis C, de una combinación del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, y por lo menos otro agente antivírico.

40. El uso de la reivindicación 39, en donde, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, y el por lo menos un agente antivírico, se combinan, en una forma de dosificación individual.

41. El uso de la reivindicación 39, en donde, el medicamento, está adaptado para la administración del por lo menos un agente antivírico, previamente, simultáneamente, o a continuación de la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.

42. El uso, según la reivindicación 39, 40 ó 41, en donde, el citado agente antivírico, es la ribavirina.

43. El uso, según la reivindicación 39, 40 ó 41, en donde, el citado agente antivírico, se selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor de HIV, inhibidor de HAV e inhibidor de HBV.

44. El uso, según la reivindicación 43, en donde, el citado otro agente anti-HCV, se selecciona de entre agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la HCV NS3 proteasa, inhibidores de HCV polimerasa e inhibidores de otra diana del ciclo de vida del HCV.

45. El uso, según la reivindicación 44, en donde, el citado agente inmunomodulador, se selecciona de entre el interferón α y el interferón α pegilado.

46. El uso, según la reivindicación 44, en donde, el citado inhibidor de otra diana, en el ciclo de vida del HCV, se selecciona de entre los inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada de ribosomas (IRES).

47. Un procedimiento de inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C, mediante la exposición del virus a una cantidad inhibitoria de la proteasa NS3 vírica de la hepatitis C, de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde, el procedimiento, no pertenece al tratamiento de un cuerpo humano o de animal.

48. Un artículo de fabricación, el cual comprende una composición efectiva para tratar la infección por HCV o para inhibir la proteasa NS3 del HCV y material de envasado, que comprende una etiqueta que indica el hecho de que, la composición, puede utilizarse para tratar la infección por virus de la hepatitis C, en donde, la citada composición, comprende un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 21, ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste.