Un compuesto que tiene la fórmula en la que: (a) R1 es alquilo C1-8,

cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10; (b) m es 1 ó 2; (c) n es 1 ó 2; (d) R2 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno; (e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquilamino C1-6, arilo C6-10, alquilarilo C7- 14, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquilariloxi C7-14, alquil C2-6-éster, alquilaril C8-15-éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6; (f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y sea H; (g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2- o R4-N(R5)-SO2-; (h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, - Oalquilo C(O) C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido; (iii) arilo C6-10 o arilalquilo C7-16, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquil inferior)amido o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano; o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; (i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la condición de que R4 sea alquilo C1-10; (j) X es O, S, SO, SO2, OCH2, CH2O o NH; (k) R' es Het; o arilo C6-10 o alquilarilo C7-14, opcionalmente sustituido con Ra; y (l) Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono- o di-halo-alcoxi C1- 6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)- amida, carboxilo, carboxi (C1-6)-éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfonamida, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que cuando el término "heterociclo" o "Her" se refiere a heterociclos bicíclicos de 7-12 miembros y a heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros; en la que el heterociclo bicíclico puede contener de uno a tres sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono del anillo seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono- o di-halo-alcoxi C1-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)-amida, carboxilo, carboxi (C1-6)- éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfonamida, alquil C1-6-sulfóxido, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros, en la que cuando dos sustituyentes están unidos a átomos de carbono vecinos del heterociclo bicíclico, pueden unirse para formar un anillo que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno; en la que el heterociclo monocíclico puede contener de uno a tres sustituyentes en cualquiera de los átomos del anillo seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono- o dihalo- alcoxi C1-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)-amida, carboxilo, carboxi (C1-6)-éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfóxido, alquil C1-6-sulfonamida, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; el X- R' no sea **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a compuestos antivirales y, más específicamente, se refiere a compuestos que inhiben el funcionamiento de la NS3 proteasa que codifica el Virus de la Hepatitis C (VHC), a composiciones que comprenden dichos compuestos y a los compuestos para su uso en procedimientos para inhibir el funcionamiento de la NS3 proteasa.

Antecedentes de la invención

El VHC es un patógeno humano principal, que se calcula que infecta a 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla graves enfermedades hepáticas progresivas, que incluyen cirrosis y carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52).

Actualmente, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, lo que conduce a una eficacia duradera en el 40% de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al alfa interferón no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción duradera en la carga viral. Por tanto, existe una clara y fuerte necesidad de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de infección por el VHC.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y en la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género individual en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones con cubierta que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de una sola fase de lectura abierta sencilla, ininterrumpida.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y de aminoácidos codificada a lo largo del genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos 6 genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución en todo el mundo y el significado clínico de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de encontrar a pesar de numerosos estudios del posible efecto de genotipos sobre la patogénesis y terapia.

El genoma de ARN monocatenario del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y presenta una sola fase de lectura abierta (ORF) que codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, proteasas celulares y virales escinden esta poliproteína en sitios múltiples para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera de ellas, hasta ahora poco caracterizada, escinde la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (en lo sucesivo en el presente documento denominada NS3 proteasa) y media todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece realizar funciones múltiples, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando a localizar NS3 en la membrana y otros componentes de replicasa virales. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para el procesamiento de sucesos, mejorando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido tirofosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC.

Entre los compuestos que han demostrado eficacia inhibiendo la replicación del VHC, como inhibidores selectivos de serina proteasa del VHC, están los compuestos peptídicos divulgados en la patente de EEUU Nº 6.323.180.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo,

**(Ver fórmula)**

en la que:

(b) mes1ó2: 5 (c) nes1ó2;

(d) R2 es H alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno;

(e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquilamino C1-6, arilo C6-10, alquilarilo C7-14, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquilariloxi C7-14, alquil C2-6-éster, alquilaril C8-15-éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente

10 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6;

(f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y sea H;

(g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-o R4-N(R5)-SO2-;

15 (h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, -Oalquilo C(O) C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido;

(ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido;

(iii) arilo C6-10 o arilalquilo C7-10, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquil inferior)amido o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano; o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

(i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la condición de que R4 sea alquilo C1-10;

(j) X es O, S, SO, SO2, OCH2, CH2O o NH; 25 (k) R' es Het; o arilo C6-10 o alquilarilo C7-14, opcionalmente sustituido con Ra; y

(l) Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono-o di-halo-alcoxi C1-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)amida, carboxilo, carboxi (C1-6)-éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfonamida, dialquil (C1-6)-(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que X-R' no sea

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

El significado del término 'Het' se explica en la página 5.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para inhibir NS3 de VHC que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona los compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de pacientes infectados con VHC, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Además, la presente invención proporciona los compuestos para su uso en procedimientos para inhibir la proteasa NS3 de VHC, comprendiendo dichos procedimientos administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En virtud de la presente invención, ahora es posible proporcionar fármacos mejorados que comprenden los compuestos de la invención,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

(b) m es 1ó 2;

(c) n es 1ó 2;

(d) R2 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno;

(e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquilamino C1-6, arilo C6-10, alquilarilo C714, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquilariloxi C7-14, alquil C2-6-éster, alquilaril C8-15-éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6;

(f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y sea H;

(g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-o R4-N(R5)-SO2-;

(h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, -Oalquilo C(O) C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)amido;

(iii) arilo C6-10 o arilalquilo C7-16, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquil inferior)amido o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano;

o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;

(i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la condición de que R4 sea alquilo C1-10;

(j) X es O, S, SO, SO2, OCH2, CH2O o NH;

(k) R' es Het; o arilo C6-10 o alquilarilo C7-14, opcionalmente sustituido con Ra; y

(l) Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono-o di-halo-alcoxi C16, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)amida, carboxilo, carboxi (C1-6)-éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfonamida, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros;

con la condición de que cuando el término "heterociclo" o "Her" se refiere a heterociclos bicíclicos de 7-12 miembros y a heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros; en la que el heterociclo bicíclico puede contener de uno a tres sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono del anillo seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono-o di-halo-alcoxi C1-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)-amida, carboxilo, carboxi (C1-6)éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfonamida, alquil C1-6-sulfóxido, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros, en la que cuando dos sustituyentes están unidos a átomos de carbono vecinos del heterociclo bicíclico, pueden unirse para formar un anillo que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno;

en la que el heterociclo monocíclico puede contener de uno a tres sustituyentes en cualquiera de los átomos del anillo seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, halo-alquilo C1-6, CF3, mono-o dihalo-alcoxi C1-6, ciano, halo, tioalquilo, hidroxi, alcanoílo, NO2, SH, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, dialquil (C1-6)-amida, carboxilo, carboxi (C1-6)-éster, alquil C1-6-sulfona, alquil C1-6-sulfóxido, alquil C1-6-sulfonamida, dialquil (C1-6)(alcoxi)amina, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; el X-R' no sea o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

**(Ver fórmula)**

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es cicloalquilo C3-7.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R2 es alquenilo C2-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con arilo C6, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquilariloxi C7-14, alquil C2-6-éster, C8-15 alquilariléster, alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6; o cicloalquilo C3-7.

7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es H.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4N(R5)-C(=S)-, R4SO2-o R4-N(R5)-SO2-.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que B es R4-(C=O)-, R4O(C=O)-o R4-N(R5)-C(=O)-.

10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que B es R4O(C=O)-y R4 es alquilo C1-6.

11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, alcoxi C1-6; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10; o (iii) arilo C6-10 o arilalquilo C7-16, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 11 en el que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1-3 halógeno o alcoxi C1-6; o (ii) cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

14. El compuesto de la reivindicación 13 en el que R5 es H.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O o NH.

16. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R' es Het; o arilo C6-10 opcionalmente sustituido con Ra.

17. El compuesto de la reivindicación 16 en el que R' es Het.

18. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo.

19. El compuesto de la reivindicación 18 en el que el heterociclo está sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

20. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo, amino, arilo C6 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

30

en la que:

(b) R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7;

(c) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con arilo C6, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquilariloxi C7-14, alquil C2-6-éster, alquilaril C8-15-éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10;

(d) Yes H;

(e) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-o R4-N(R5)-SO2-;

(f) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, alcoxi C1-6; (ii) cicloalquilo C3-7, C3-7 cicloalcoxi o alquilcicloalquilo C4-10; o (iii) arilo C6-10 o arilalquilo C7-16, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno;

(g) R5 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

(h) Xes O o NH;

(i) R' es Het; o arilo C6-10 opcionalmente sustituido con Ra; y

(j) Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo, amino, C6 arilo o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros;

con la condición de que Xa-R' no sea

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 21 en el que R' es un heterociclo bicíclico.

23. El compuesto de la reivindicación 22 en el que el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo.

24. El compuesto de la reivindicación 22 en el que el heterociclo está sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, arilo C6 y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

25. El compuesto de la reivindicación 21 en el que R' es un heterociclo bicíclico que contiene 1 átomo de nitrógeno y está sustituido con metoxi y al menos uno de un arilo C6 y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

26. El compuesto de la reivindicación 21 en el que R' es un heterociclo monocíclico.

27. El compuesto de la reivindicación 26 en el que el heterociclo contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en el anillo.

28. El compuesto de la reivindicación 26 en el que el heterociclo está sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, arilo C6-10, alquilarilo C7-14 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

29. El compuesto de la reivindicación 21 en el que R' es un heterociclo monocíclico que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y está sustituido con metoxi y al menos uno de un arilo C6 y un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros.

30. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

(c) R3 es alquilo C1-8;

(d) Yes H;

(e) B es R4O(C=O)-o R4-N(R5)-C(=O).;

(f) R4 es alquilo C1-10; 10 (g)R5esH;

(h) R' es un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido con Ra; y

(i) Ra es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, arilo C6 o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; con la condición de que O-R' no sea

**(Ver fórmula)**

15 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

31. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R1 es ciclopropilo o ciclobutilo.

32. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R2 es vinilo.

33. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R3 es t-butilo.

34. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R4 es t-butilo. 20 35. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R' es quinolina o isoquinolina opcionalmente sustituida con Ra.

36. El compuesto de la reivindicación 30 en el que R1 es ciclopropilo, R2 es vinilo, R3 es t-butilo, R4 es t-butilo, y R' es isoquinolina sustituida con Ra.

37. El compuesto de la reivindicación 36 en el que Ra es alcoxi C1-6.

38. El compuesto de la reivindicación 37 en el que Ra incluye además al menos uno de arilo C6 o un heterociclo 25 monocíclico de 5-7 miembros.

39. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre

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40. Un compuesto de la reivindicación 1 que es

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41. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre

42. Uso del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VHC en un paciente o para inhibir la proteasa NS3 de VHC.

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44. La composición de la reivindicación 43 que comprende además un agente inmunomodulador adicional.

45. La composición de la reivindicación 44 en la que el agente inmunomodulador adicional se selecciona entre el grupo que consiste en α-, β-y δ-interferones.

10 46. La composición de la reivindicación 43 que comprende además un agente antiviral.

47. La composición de la reivindicación 46 en la que el agente antiviral se selecciona entre el grupo que consiste en ribavirina y amantadina.

48. La composición de la reivindicación 43 que comprende además un inhibidor de la proteasa de VHC distinto del compuesto de la reivindicación 1.

15 49. La composición de la reivindicación 48 que comprende además un inhibidor de una diana en el ciclo de vida del VHC distinto de la proteasa NS3 de VHC.

50. La composición de la reivindicación 49 en la que la otra diana se selecciona entre el grupo que consiste en helicasa, polimerasa, metaloproteasa y mezclas de las mismas.

51. Uso de la composición de la reivindicación 43 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una 20 infección viral por hepatitis C en un paciente.

52. Una composición como se ha definido en la reivindicación 43 para su uso en el tratamiento de una infección viral por hepatitis C en un paciente.