Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II: **Fórmula** en la que W,

A 1, A 2, A 3 y T se definen como sigue con los NH de A 1 unidos a T, los C=O de A 1 unidos a los NH de A 2, los C=O de A 2 unidos a los NH de A 3, los C=O de A 3 unidos a W, y (W) y (A 1) indican el sitio de la unión de T a W y A 1 respectivamente: **Fórmula**

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos macrocíclicos definidos espacialmente con elementos específicos de control conformacional. También se refiere a la generación de bibliotecas de estos macrociclos. Estas bibliotecas se usan luego para seleccionar una o más especies de macrociclos que exhiben interacción específica con una diana biológica particular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Entre la diversidad de compuestos que se ha encontrado que poseen coherentemente actividad biológica potente y selectiva hay productos naturales y péptidos. Efectivamente, miembros de estas clases han llegado a ser agentes farmacéuticos útiles. Desafortunadamente, cada tipo tiene limitaciones que han restringido la utilidad más amplia de estas estructuras.

De hecho, los productos naturales a menudo tienen estructuras extremadamente complejas que son difíciles de sintetizar, particularmente en la modalidad combinatoria que proporcionaría acceso a un número mayor de análogos con los que definir elementos farmacofóricos y explorar del mejor modo la modulación de las propiedades biológicas del compuesto progenitor. Sin embargo, algunos esfuerzos han tenido éxito en la construcción de bibliotecas que contienen un modesto número de análogos.

Por otra parte, los péptidos han estado en la vanguardia del desarrollo de la química combinatoria debido a su facilidad de síntesis sobre soporte sólido, las reacciones reproducibles y de alto rendimiento implicadas, y la disponibilidad fácil de los materiales de partida. Siendo los péptidos los ligantes endógenos para un cierto número de enzimas y receptores, se puede realizar su modificación para desarrollar agonistas e inhibidores de los mismos receptores y enzimas, incluso más potentes. Además, se han usado bibliotecas combinatorias de péptidos para encontrar cierto número de secuencias activas desconocidas previamente para una amplia matriz de sistemas de enzimas y receptores.

Sin embargo, los compuestos peptídicos están plagados de las limitaciones habituales asociadas con el uso directo de péptidos como productos farmacéuticos, que incluyen la rápida degradación metabólica por proteasas, corto período de semidescomposición farmacocinética, dificultad en el transporte al sitio de acción en tejidos y órganos, escasas biodisponibilidad y solubilidad orales, potencial antigenicidad, así como elevados costes de fabricación.

No obstante, la naturaleza de los péptidos, densamente funcionalizados y estructuralmente diversificados, es ventajosa cuando se investigan nuevas moléculas de fármacos. Por lo tanto, se usan principalmente péptidos como punto de partida o plantilla para el desarrollo de nuevas iniciativas farmacéuticas que a menudo dan como resultado estructuras que solamente recuerdan parcialmente, si lo hacen, al péptido activo inicial. En particular, el potencial de reconocimiento de las cadenas laterales de aminoácidos ha dado como resultado intentos de incorporar estas cadenas laterales en armazones rígidos no peptídicos que intentan duplicar la disposición conformacional requerida para interacción óptima entre la molécula y la diana, así como proteína estándar mimética y elementos estructurales secundarios del péptido. Por ejemplo, se han explotado azúcares y anillos aromáticos como armazones rígidos que contienen aminoácidos o análogos como restos colgantes en una o más posiciones. En los documentos U.S. 5.646.285 (publicado el 8 de Julio de 1997) y U.S. 5.891.737 (publicado el 6 de Abril de 1999) se han descrito compuestos y bibliotecas combinatorias que utilizan pirrolidinas sustituidas en posiciones 3 y 4 como plantilla central para disposición de funcionalidad interactiva.

En otra aproximación, las estructuras cíclicas pueden mejorar mucho los perfiles farmacológicos y farmacocinéticos de péptidos (Molecular Diversity 2000 (pub. 2002), 5.289.304). Análogos de péptidos cíclicos ofrecen varios beneficios en comparación con los análogos lineales correspondientes, que incluyen movilidad conformacional restringida, topología definida, estabilidad mejorada a enzimas proteolíticas y polaridad modificada. Además, los péptidos cíclicos pueden mejorar la potencia, selectividad, estabilidad, biodisponibilidad y permeabilidad de membrana. La estabilidad de la estructura cíclica a la degradación enzimática surge como consecuencia de la dificultad de las moléculas de este tipo para alcanzar la configuración extendida que se requiere para que sean reconocidas como sustrato para peptidasas. En el documento WO 98/54577 (publicado el 3 de Diciembre de 1998) se han descrito bibliotecas de compuestos muy grandes (108 miembros o más).

Sin embargo, a menudo los anillos más grandes son demasiado flexibles y pueden ocupar demasiadas conformaciones para que sean útiles. Además, su tamaño molecular y sus características fisicoquímicas resultantes no se ajustan a los requisitos típicos para ser "de tipo fármaco". Péptidos cíclicos pequeños que contengan los residuos interactivos esenciales pueden proporcionar la restricción conformacional necesaria, pero puede que tengan otros inconvenientes, que incluyen dificultad de síntesis, facilidad de dimerización, cadena de anillo desfavorable causada por la presencia de los enlaces amida trans preferidos, falta de estabilidad al metabolismo y la hidrólisis para liberar esa cadena y limitada diversidad topológica.

La mayor parte de la atención en química combinatoria se ha dedicado a producir diversidad en términos de composición química. Sin embargo, esencialmente no se han dirigido esfuerzos a integrar esto con diversidad en términos de la estructura tridimensional crucial.

El uso de ciertos elementos de amarre para controlar la conformación se reseñó en el documento WO 01/25257. Sin embargo, aun cuando estos amarres tuvieron éxito en restringir la disposición conformacional de la molécula, solamente fueron capaces de duplicar una porción de la región espacial accesible a la molécula lineal, que puede contener cientos, si no miles, de conformaciones posibles. Para cubrir mejor el espacio conformacional disponible, se requieren elementos de amarre adicionales que definan nuevas conformaciones. Además, los amarres en el informe previo generalmente eran de naturaleza hidrófoba. Esto tiene efecto en propiedades esenciales de las moléculas macrocíclicas tales como solubilidad y log P que se sabe que tienen impacto sobre las propiedades farmacológicas del compuesto, en particular biodisponibilidad oral. Además, a menudo se requiere la variación de estas propiedades fisicoquímicas a fin de optimizar una característica deseada de una molécula como agente terapéutico. Asimismo, los primeros amarres estaban bastante limitados en cuanto a su funcionalidad química. Como esta parte de la molécula también podría tener interacciones con una diana biológica además de su función de control conformacional, una diversidad mayor en los grupos químicos funcionales se podría demostrar ventajosa. Los amarres químicamente más diversos de la presente invención han sido diseñados por lo tanto para resolver estas limitaciones de la técnica existente y proporcionar los siguientes beneficios:

* Acceso a conformaciones previamente inaccesibles

* Modificación de parámetros fisicoquímicos

* Mejora del perfil farmacocinético

* Funcionalidades interactivas adicionales para modulación de actividad biológica

La evidencia creciente sugiere que la rigidez molecular confiere propiedades farmacocinéticas favorables a las moléculas y conduce a un mejor éxito clínico (J. Med. Chem. 2003, 46, 1250¬1256;

J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623). Por lo tanto los amarres de la presente invención serán extremadamente útiles para utilizar estas moléculas macrocíclicas en la investigación de nuevos productos farmacéuticos. Se proporcionan ejemplos de la actividad que ha sido exhibida por moléculas representativas de la invención.

Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de entidades químicas específicamente diseñadas, construidas sobre un marco macrocíclico, que exploten los cambios de conformación tridimensional desencadenados por modificaciones peptídicas y/o por inserción de porciones específicas de tipo amarre, en su esqueleto macrocíclico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige hacia compuestos macrocíclicos definidos espacialmente que incorporan elementos de control conformacional a fin de limitar su estructura tridimensional a un pequeño número de orientaciones espaciales.

Estos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula II:

**(Ver fórmula)**

en la que W, A1, A2, A3 y T se definen como sigue con los NH de A1 unidos a T, los C=O de A1 unidos a los NH de A2, los C=O de A2 unidos a los NH de A3, los C=O de A3 unidos a W, y (W) y (A1) indican el sitio de la unión de T a W y A1 respectivamente:

**(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:

**(Ver fórmula)**

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como producto farmacéutico.

8. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos GI implicando hipermotilidad.

9. Un compuesto según se define en la reivindicación 2 para uso en el tratamiento de trastornos GI implicando hipermotilidad.

10. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de dolencias causadas por deficiencia de la hormona del crecimiento, síndrome de desgaste y trastornos GI implicando dismotilidad.

11. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para uso en el tratamiento de dolencias causadas por deficiencia de la hormona del crecimiento, síndrome de desgaste y trastornos GI implicando dismotilidad.