Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

en donde n = 0 ó 1; y Fórmula I cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona inde- pendientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo; en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 2 SO2R 3 , C3-C7-alquilamino cíclico, imida- zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidi- nilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R3, NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , y C(O)NR 3 SO2R 3 ; o A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcional- mente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustitu- yentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 2 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 2 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 , C(O)NR 3 SO2R 3 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 3 , halo, OH, OR 3 , OC(O)R 3 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 3 , OC(O)NR 3 R 3 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 3 )2, NO2, NH2, NHR 3 , NR 3 R 3 , N + (-O - )R 3 R 3 , NHC(O)H, NHC(O)R 3 , NR 3 C(O)R 3 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 3 R 3 , NR 3 C(O)NHR 3 , SH, SR 3 , S(O)H, S(O)R 3 , SO2R 3 , SO2NH2, SO2NHR 3 , SO2NR 3 R 3 , CF3, CN, CO2H, CO2R 3 , CHO, C(O)R 3 , C(O)NH2, C(O)NHR 3 , C(O)NR 3 R 3 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 3 y C(O)NR 3 SO2R 3 ; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccio- nan cada uno independientemente de O, N o S; en donde cada R 3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmen- te sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - )R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 ,C(O)NR 4 SO2R 4 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazini- lo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmen- te con uno o más grupos R 4 , halo, OH, OR 4 , OC(O)R 4 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 4 , OC(O)NR 4 R 4 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 4 )2, NO2, NH2, NHR 4 , NR 4 R 4 , N + (-O - ) R 4 R 4 , NHC(O)H, NHC(O)R 4 , NR 4 C(O)R 4 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 4 R 4 , NR 4 C(O)NHR 4 , SH, SR 4 , S(O)H, S(O)R 4 , SO2R 4 , SO2NH2, SO2NHR 4 , SO2NR 4 R 4 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 4 , C(O)NH2, C(O)NHR 4 , C(O)NR 4 R 4 , CONHSO2H, C(O)NHSO2R 4 y C(O)NR 4 SO2R 4 ; en donde cada R 4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH; o en donde W y A representan juntos H o halo; Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 5 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2 OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R 5 , NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 , C(O)NR 5 SO2R 5 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 5 , halo, R 6 , OH, OR 5 , OC(O)R 5 , OC(O)NH2OC(O)NHR 5 , OC(O)NR 5 R 5 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 5 , NR 5 R 5 , N + (-O - )R 5 R 5 , NHC(O)H, NHC(O)R 5 , NR 5 C(O)R 5 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 5 R, NR 5 C(O)NHR 5 , SH, SR 5 , S(O)H, S(O)R 5 , SO2R 5 , SO2NH2, SO2NHR 5 , SO2NR 5 R 5 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 5 , C(O)NH2, C(O)NHR 5 , C(O)NR 5 R 5 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 5 y C(O)NR 5 SO2R 5 , en donde cada R 5 se seleccio- na independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independiente- mente de: halo, R 6 , OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2R 6 , C(O)NR 6 SO2R 6 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidini- lo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más gru- pos R 6 , halo, OH, OR 6 , OC(O)R 6 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 6 , OC(O)NR 6 R 6 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 6 )2, NO2, NH2, NHR 6 , NR 6 R 6 , N + (-O - )R 6 R 6 , NHC(O)H, NHC(O)R 6 , NR 6 C(O)R 6 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 6 R 6 , NR 6 C(O)NHR 6 , SH, SR 6 , S(O)H, S(O)R 6 , SO2R 6 , SO2NH2, SO2NHR 6 , SO2NR 6 R 6 , CF3, CN, CO2H, CO2R 6 , CHO, C(O)R 6 , C(O)NH2, C(O)NHR 6 , C(O)NR 6 R 6 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 6 y C(O)NR 6 SO2R 6 , en donde cada R 6 se seleccio- na independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, NR 7 , CONH, CONR 7 , NHCO, NR 7 CO, en donde cada R 7 se selecciona independiente- mente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcional- mente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 , C(O)NR 8 SO2R 8 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, pipe- razinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidini- lo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 8 , halo, R 8 , OH, OR 8 , OC(O)R 8 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 8 , OC(O)NR 8 R 8 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 5 )2, NO2, NH2, NHR 8 , NR 8 R 8 , N + (-O - )R 8 R 8 , NHC(O)H, NHC(O)R 8 , NR 8 C(O)R 8 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 8 R 8 , NR 8 C(O)NHR 8 , SH, SR 8 , S(O)H, S(O)R 8 , SO2R 8 , SO2NH2, SO2NHR 8 , SO2NR 8 R 8 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 8 , C(O)NH2, C(O)NHR 8 , C(O)NR 8 R 8 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 8 y C(O)NR 8 SO2R 8 ; en donde cada R 8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente susti- tuido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sus- tituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR 9 , OC(O)R 9 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 9 , OC(O)NR 9 R 9 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 9 )2, NO2, NH2, NHR 9 , NR 9 R 9 , N + (-O - )R 9 R 9 , NHC(O)H, NHC(O)R 9 , NR 9 C(O)R 9 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 9 R 9 , NR 9 C(O)NHR 9 , SH, SR 9 , S(O)H, S(O)R 9 , SO2R 9 , SO2NH2, SO2NHR 9 , SO2NR 9 R 9 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 9 , C(O)NH2, C(O)NHR 9 , C(O)NR 9 R 9 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 9 , C(O)NR 9 SO2R 9 , C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolini- lo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imida- zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R 9 , halo, OH, OR 9 , OC(O)R 9 , OC(O)NH2, OC(O)NHR 9 , OC(O)NR 9 R 9 , OP(O)(OH)2, OP(O)(OR 9 )2, NO2, NH2, NHR 9 , NR 9 R 9 , N + (-O - )R 9 R 9 , NHC(O)H, NHC(O)R 9 , NR 9 C(O)R 9 , NHC(O)NH2, NHC(O)NR 9 R 9 , NR 9 C(O)NHR 9 , SH, SR 9 , S(O)H, S(O)R 9 , SO2R 9 , SO2NH2, SO2NHR 9 , SO2NR 9 R 9 , CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R 9 , C(O)NH2, C(O)NHR 9 , C(O)NR 9 R 9 , C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R 9 , y C(O)NR 9 SO2R 9 ; en donde cada R 9 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a nuevos 1,2,4-triazina-1-óxidos tricíclicos y nuevos 5 1,2,4-triazina-1,4-dióxidos tricíclicos y compuestos análogos afines, a su preparación, y a su utilización como fármacos selectivos de hipoxia y radiosensibilizadores para terapia del cáncer, sea solos o en combinación con radiación y/u otros fármacos anticáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las células hipóxicas en los tumores son resistentes a la radiación ionizante, y son 10 una causa principal del fallo del tratamiento en la terapia de radiación (Movsas et al., Cancer 2000, 89, 218; Rudat et al., Radiother. Oncol. 2000, 56, 31). Se considera también que las células hipóxicas ponen en peligro la respuesta de los tumores sólidos a la quimioterapia citotóxica (Brown y Giaccia, Cancer Res. 1998, 58, 1408). El 1,2,4-benzotriazina-di-N-óxido tirapazamina (TPZ) es selectivamente tóxico para las células hipóxicas debido a su activación metabólica para dar una especie citotóxica por reducción monoelectrónica (Baker et al., Cancer Res. 1988, 48, 5947; Laderoute et al., Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 1487; Brown, Br. J. Cancer 1993, 67, 1167). Como se muestra más adelante, el producto inicial de la reducción monoelectrónica TPZ• es reoxidado para dar el compuesto de partida por el dioxígeno, previniendo con ello la citotoxicidad en las células suficientemente oxigenadas: 20

1e-reductasa

TPZ es por consiguiente de interés para la destrucción de las células hipóxicas en los tumores, mejorando con ello la respuesta global durante la terapia de radiación. TPZ tiene también potencial para combinación con la quimioterapia citotóxica estándar (Dorie y Brown, Cancer Res. 1993, 53, 4633; Langmuir et al., Cancer Res. 1994, 54, 2845; Dorie y Brown, 25 Cancer Chemother. Pharmacol. 1997, 39, 361), con (al menos) dos mecanismos de sinergia terapéutica. El primer mecanismo es la destrucción de las células hipóxicas resistentes (análogo al mecanismo de interacción con la radioterapia), y el segundo es la interferencia con la reparación del deterioro del DNA inducido por la quimioterapia en las células hipóxicas, como se ha demostrado para el cisplatino (Kovacs et al., Br. J. Cancer 1999, 80, 1245; 30 Peters et al., Cancer Res. 2001, 61, 5425).

TPZ ha demostrado ya actividad antitumoral importante en pruebas clínicas con humanos en fase inicial en combinación con radiación ionizante y/o quimioterapia con cisplatino (para revisión, véase Denny y Wilson, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 2889), y se

encuentra en curso una prueba multicentro en fase III de TPZ en combinación con cisplatino y radiación para tratamiento de tumores de cabeza y cuello (Rischin et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23, 79-87). Si bien TPZ exhibe indicaciones prometedoras de actividad clínica, el mismo presenta también una toxicidad considerable, tal como neutropenia, trombocitopenia, náusea, vómitos, diarrea y calambres musculares. Estas limitaciones por toxicidad impiden 5 la administración de dosis que son lo bastante altas o lo suficientemente altas para aprovechar plenamente la hipoxia durante el tratamiento del cáncer. Aunque los mecanismos de toxicidad de TPZ para los tejidos normales no están bien comprendidos, se considera que la toxicidad se debe al menos en parte a la existencia de ciclos rédox (Elwell et al., Biochem. Pharmacol. 1997, 54, 249; Wouters et al., Cancer Res. 2001, 61, 145), y se considera por 10 tanto que es distinta del mecanismo de destrucción de las células hipóxicas.

Se han publicado únicamente estudios limitados de estructura-actividad sobre análogos de TPZ. Kelson et al (Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592) describieron compuestos de tipo A, donde X era H o un grupo sustractor de electrones, n era 2 ó 3, y R era Me o Et. La principal conclusión de este documento fue que los compuestos con cadenas 15 laterales dialquilaminoalquilo exhibían selectividad hipóxica reducida in vitro y actividad comparable pero no superior a TPZ in vivo. No existía relación clara alguna entre la capacidad de sustracción de electrones del sustituyente 7 en el anillo benzo y la actividad biológica. Hay y Denny (Tet. Lett. 2002, 43, 9569-9571) y Kelson et al (Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592) describieron compuestos de tipo B, donde X es H o hidroxialquilo, 20 n es 2 ó 3, y R es OH u OMe, pero no describieron actividad biológica alguna. Finalmente, Hay et al. (J. Med. Chem. 2003, 46, 169-182) demostraron, para compuestos de tipo C, donde X es NEt2, NMe2, OMe, Me, Cl, F, CF3, MeSO2, nBuSO2, y NO2, que la citotoxicidad en condiciones suficientemente oxigenadas en las células SCCVII in vitro estaba correlacionada con el potencial de reducción monoelectrónica [E(1)], pero no había una relación clara 25 entre la citotoxicidad hipóxica in vitro y E(1). Adicionalmente, no había relación clara alguna entre la selectividad a la hipoxia y E(1), y ninguno de los compuestos presentados mejoraba la actividad in vitro comparado con TPZ.

En una proporción elevada, los esfuerzos anteriores para identificar análogos de TPZ 30 con actividad terapéutica mejorada se han conc. en compuestos con potenciales de reducción mayores, con la esperanza de que dichos compuestos sean activados metabólicamente con mayor rapidez que TPZ en condiciones hipóxicas y tengan por tanto actividad mejorada contra las células hipóxicas en los tumores.

En la presente invención, los inventores han encontrado inesperadamente que ciertos compuestos tricíclicos de triazina de la invención tienen actividad contra las células tumorales hipóxicas in vivo a pesar de tener menores potenciales de reducción que los compuestos correspondientes de la bibliografía (Kelson et al., Anti-Cancer Drug Design 1998, 13, 575-592). 5

Es un objeto de la presente invención proporcionar una gama de nuevos 1,2,4-triazina-1-óxidos tricíclicos y nuevos 1,2,4-triazina-1,4-dióxidos tricíclicos y sus análogos afines, y proporcionan

r su uso como potenciadores de la citotoxicidad de fármacos anticáncer y como radiosensibilizadores y como citotoxinas selectivas de hipoxia para terapia del cáncer en combinación 10 con radiación y con otros agentes anticáncer, o para proporcionar al menos al público una elección útil.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: 15

Fórmula I

en donde

n = 0 ó 1; y

cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona independientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, 25 imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo;

en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico;

en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y

A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo 30 opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3,

NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, C(O)NR2SO2R3, C3-C7-alquilamino cíclico, imida-zolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, 10 CONHSO2H,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

Fórmula I

en donde 5

n = 0 ó 1; y

cada X en uno o más de los carbonos 5-8 disponibles en el anillo benzo se selecciona independientemente de los grupos siguientes, H, halo, R, OH, OR, OC(O)H, OC(O)R, OC(O)NH2, OC(O)NHR, OC(O)NRR, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR)2, NO2, NH2, NHR, NRR, NHC(O)H, NHC(O)R, NRC(O)R, NHC(O)NH2, NHC(O)NRR, NRC(O)NHR, SH, SR, S(O)H, 10 S(O)R, SO2R, SO2NH2, SO2NHR, SO2NRR, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NRR, CONHSO2H, CONHSO2R, CONRSO2R, C3-C7alquilamino cíclico, imidazolilo, C1-C6 -alquilpiperazinilo y morfolinilo;

en donde cada R se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo, un grupo C2-4 alquenilo, o un grupo C3-7 alquilo cíclico 15

en donde W representa NH, NMe, CH2, SO, SO2, u O; y

A representa H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, 20 OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, C(O)NR2SO2R3, C3-C7-alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde 25 cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, 30 CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, y C(O)NR3SO2R3; o

A representa un grupo C4-C8 arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene hasta 12 átomos de carbono, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de; halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, NHC(O)R3, NR2C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR2C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3, 5 C(O)NR3SO2R3, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R3, halo, OH, OR3, OC(O)R3, OC(O)NH2, OC(O)NHR3, OC(O)NR3R3, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR3)2, NO2, NH2, NHR3, NR3R3, N+(-O-)R3R3, NHC(O)H, 10 NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)NH2, NHC(O)NR3R3, NR3C(O)NHR3, SH, SR3, S(O)H, S(O)R3, SO2R3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2NR3R3, CF3, CN, CO2H, CO2R3, CHO, C(O)R3, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)NR3R3, CONHSO2H, C(O)NHSO2R3 y C(O)NR3SO2R3; y cada grupo heteroarilo incluye uno o más heteroátomos en su sistema de anillos que se seleccio-nan cada uno independientemente de O, N o S; 15

en donde cada R3 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-)R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, 20 NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4, C(O)NR4SO2R4, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R4, halo, OH, OR4, OC(O)R4, OC(O)NH2, OC(O)NHR4, OC(O)NR4R4, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR4)2, NO2, NH2, NHR4, NR4R4, N+(-O-) R4R4, NHC(O)H, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHC(O)NH2, NHC(O)NR4R4, NR4C(O)NHR4, SH, SR4, S(O)H, S(O)R4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R4, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)NR4R4, CONHSO2H, C(O)NHSO2R4 y C(O)NR4SO2R4; en donde 30 cada R4 se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, halo, OH, OC1-C4, NO2, NH2, NH2, CF3, CN, CO2H, COCN o SH;

o en donde W y A representan juntos H o halo;

Z representa un sistema de anillos saturado de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, condensado con el anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; 35

en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, R5, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2 OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H,

NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R5, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R5, halo, R6, OH, OR5, OC(O)R5, OC(O)NH2OC(O)NHR5, OC(O)NR5R5, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR5, NR5R5, N+(-O-)R5R5, NHC(O)H, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHC(O)NH2, NHC(O)NR5R, NR5C(O)NHR5, SH, SR5, S(O)H, S(O)R5, SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, 10 C(O)NR5R5, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R5 y C(O)NR5SO2R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, R6, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NHR6, OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, 15 OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)NR6R6, C(O)NHSO2R6, C(O)NR6SO2R6, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R6, halo, OH, OR6, OC(O)R6, OC(O)NH2, OC(O)NHR6, OC(O)NR6R6, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR6)2, NO2, NH2, NHR6, NR6R6, N+(-O-)R6R6, NHC(O)H, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHC(O)NH2, NHC(O)NR6R6, NR6C(O)NHR6, SH, SR6, S(O)H, S(O)R6, SO2R6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2NR6R6, CF3, CN, CO2H, CO2R6, CHO, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, 25 C(O)NR6R6, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R6 y C(O)NR6SO2R6, en donde cada R6 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH; y

en donde el sistema de anillos de 4-8 miembros opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, 30 NH, NR7, CONH, CONR7, NHCO, NR7CO, en donde cada R7 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, 35 NO2, NH2, NHR8, NR8R8, N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8,

C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R8, halo, R8, OH, OR8, OC(O)R8, OC(O)NH2, OC(O)NHR8, OC(O)NR8R8, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR5)2, NO2, NH2, NHR8, NR8R8, 5 N+(-O-)R8R8, NHC(O)H, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)NH2, NHC(O)NR8R8, NR8C(O)NHR8, SH, SR8, S(O)H, S(O)R8, SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2NR8R8, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)NR8R8, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8 y C(O)NR8SO2R8; en donde cada R8 se selecciona independientemente de un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo C3-7 alquilo cíclico opcionalmente sustituido, y en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de: halo, OH, OR9, OC(O)R9, OC(O)NH2, OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, 15 CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, C(O)NR9SO2R9, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9, halo, OH, OR9, OC(O)R9, OC(O)NH2, 20 OC(O)NHR9, OC(O)NR9R9, OP(O)(OH)2, OP(O)(OR9)2, NO2, NH2, NHR9, NR9R9, N+(-O-)R9R9, NHC(O)H, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHC(O)NH2, NHC(O)NR9R9, NR9C(O)NHR9, SH, SR9, S(O)H, S(O)R9, SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2NR9R9, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)NR9R9, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R9, y C(O)NR9SO2R9;

en donde cada R9 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, halo, 25 OH, OMe, NO2, NH2, CF3, CN, CO2H o SH.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Z representa un sistema de anillos saturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido condensado al anillo benzo en las posiciones 6, 7 o las posiciones 7, 8; en donde los uno o más sustituyentes opcionales del sistema de anillos se seleccionan cada uno independientemente de halo, C1-6 alquilo, 30 OH, OC1-C6alquilo, OC(O)C1-C6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-C6alquilo, OC(O)N(C1-C6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, N+(-O-)(C1-C6alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)C(O)C1-C6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-C6alquilo)2, NC1-C6 alquilC(O)NHC1-C6alquilo, SH, SC1-C6alquilo, S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2C1-C6alquilo, SO2NH2, SO2NHC1-C6alquilo, 35 SO2N(C1-C6alquilo)2, CF3, CN, CO2H, CO2C1-C6alquilo, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2C1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)SO2(C1-C6alquilo), C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo,

morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los sustituyentes están sustituidos opcionalmente con uno o más halo, C1-C6 alquilo, OH, OC1-C6 alquilo, y en donde el sistema de anillos opcionalmente sustituido incluye uno o más átomos de carbono y/o uno o más restos del sistema de anillos seleccionados de O, NH, N(C1-C6 alquilo), CONH, CON (C1-C6 alquilo), NHCO, N(C1-C6 alquil)CO, en donde cada C1-C6 alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo, C1-C6alquilo, OH, OC1-C6alquilo, OP(O)(OH)2, OP(O)(O C1-C6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-C6alquilo, N(C1-C6alquilo)2, SH, S(C1-C6alquilo), S(O)H, S(O)C1-C6alquilo, SO2 C1-C6alquilo, SO2NH2, CF3, CN, CO2H, CO2R, CHO, C(O)C1-C6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6alquilo, C(O)N(C1-C6alquilo)2, C(O)NHSO2H, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, C3-C7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más OH, NH y N(C1-C6alquilo)2, y en donde el anillo incluye opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6alquilo).

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde Z representa un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido opcionalmente con CH3, CH2OH, 20 N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo incluye opcionalmente uno o más restos O, NH o N(C1-C6alquilo).

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Z representa un anillo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con CH3, CH2OH, N(CH3)2, CH2CH3, (CH2)2OH, y en donde el anillo de 5 ó 6 miembros se selecciona de los 25 siguientes:

y

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde Z representa un anillo de carbonos de 5 miembros insustituido.

y

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde W representa -NH, o -CH2.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde A representa 5 H o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido en donde los uno o más sustituyentes opcionales se seleccionan cada uno independientemente de halo, OH, OC1-6alquilo, OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-6alquilo)2,, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alquilo, NR2C(O)C1-6alquilo, 10 NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, N(C1-6alquilo)C(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo)2, CONHSO2H, C(O)NHSO2C1-6alquilo, C(O)NC1-6alquilSO2C1-6 alquilo, C3-7 alquilamino cíclico, imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo; en donde cada uno de los grupos imidazolilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, pirrolidinilo y azetidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, OH, OC1-6alquilo, OC(O)C1-6alquilo, OC(O)NH2, OC(O)NHC1-6alquilo, OC(O)N(C1-6alquilo)2, OP(O)(OH)2, OP(O)(OC1-6alquilo)2, NO2, NH2, NHC1-6alquilo, N(C1-6alquilo)2, NHC(O)H, NHC(O)C1-6alquilo, NC1-6alquilC(O)C1-6alquilo, NHC(O)NH2, NHC(O)N(C1-6alquilo)2, NC1-6alquilC(O)NHC1-6alquilo, CF3, CN, CO2H, CO2C1-6alquilo, CHO, 20 C(O)C1-6alquilo, C(O)NH2, C(O)NHC1-6alquilo, C(O)N(C1-6alquilo), CONHSO2H, C(O)NHSO2(C1-6alquilo), y C(O)NC1-6alquilSO2C1-6 alquilo.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde A representa un grupo C1-C6 alquilo, C1-C6alquilOH, -N(C1-C6alquilo)2, -N(C1-C6alquil)OC1-C6alquilo, -C1-25 C6alquilN(C1-C6alquilo)2, -C1-C6alquilN(C1-C6alquilo), -C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilOC1-C6alquilo, -C1-C6alquilNazetidina, -C1-C6alquilOP(O)(OH)2, -C1-C6alquilNpirrolidina, -C1-C6alquilNpiperidina, -C1-C6alquilN(2,6-(diC1-C6alquil)piperidina), -C1-C6alquilNmorfolina, -C1-C6alquilazepano, -C1-C6alquilNoxazepina, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquilN(C1-C6alquilo)2, C1-C6alquilOC(O)C1-C6alquil(NCO2C1-C6alquil)C1-C6alquilo opcionalmente sustituido, en donde los uno o más sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de OH, C1-C6alquilo, OC1-C6alquilo o CN.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde W y A representan juntos H, halo, NH2, NHCH2CH3, -CH2CH2CH2NMe2, -CH2CH2CH2OH, -NH(CH2)2N(Me)2, -NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NEt2, -NHCH2CH2NPr2, -35 CHCH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, -N(CH2CH2OMe)2, NHCH2CH2N(Me)CH2CH2CH2OMe, -NHCH2CH2Nazetidina-3-OMe, CH2CH2CH2OP(O)-(OH)2, -CH2CH2CH2Npirrolidina, -NHCH2CH2Npiperidina, -NHCH2CH2N-(2,6-diMepiperidina), -CH2CH2CH2Nazetidina3-OMe, -

NHCH2CH2CH2Npiperidina-3-OMe, -NHCH2CH2Npiperidina-4-OMe, -CH2CH2CH2N-piperidina, -NHCH2CH2Nmorfolina, -NHCH2CH2Nazepano, NHCH2CH2Noxazepina, -NHCH2CH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2N(Me)CH2CH2OMe, NHCH2CH2CH2NazetidinaOMe, -NHCH2CH2CH2N(pirrolidina-3-CN), NHCH2CH2CH2Npiperi-dina-4-OMe, -NHCH2CH2CH2N-morfolina, -NHCH2CH2CH2CH2Nmorfolina, CH2CH2CH2OC-(O)CH2CH2CHN(Me)2, y -5 CH2CH2CH2OC(O)CH(NHCO2tBu)CH2Me2.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 10 en donde W y A representan juntos halo, -NHCH2CH2CH2N morfolina, -NHCH2CH2N(Me)2 o -CH2CH2CH2NMe2.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde cada X en el anillo benzo es H.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo seleccionado de los siguientes:

8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido;

3-Cloro-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina;

N1,N1-Dimetil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; N1,N1-Dietil-N2-(1-óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1,N1-Dietil-N2-(1,4-dióxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 20 N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2.4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 25 N-[3-(1-Morfolinil)propil]-8,9-dihidro-7H-indeno[5,4-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 30 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 2-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; 2-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]etanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; 35 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dipropil-1,2-

etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(2-metoxietil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; 5 N1-(3-Metoxipropil)-N1-metil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2-(3-metoxipropil)-N2-metil-1,2-etanodiamina; N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 10 N-[2-(3-Metoxi-1-azetidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 15 N-[2-(2,6-Dimetil-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(3-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 20 N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Metoxi-1-piperidinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(4-Morfolinil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 25 N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1-Azepanil)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[2-(1,4-Oxazepan-4-il)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; 30 3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]-1-propanol; N1-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-propanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-N3-(2-metoxietil)-N3-metil-1,3-propanodiamina; 35 N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido;

1-{3-[(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; 1-{3-[(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)amino]propil}-3-pirrolidina-carbonitrilo; N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 5 N-[3-(4-Metoxi-1-piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; N-[4-(4-Morfolinil)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 10 N-[4-(4-Morfolinil)bulil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7,8-Dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 3-Etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-Alil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(1-Óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 20 3-(3-(Di-terc-butoxifosforiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil-dihidrogenofosfato; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; N,N-Dimetil-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanamina; 25 N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-dimetilamina; N,N-Bis(2-metoxietil)-3-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propan-amina; N-[3-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propil]-N,N-bis(2-metoxietil)-amina; 30 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(3-Metoxi-1-azetidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[3-(1-Pirrolidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 35 3-[3-(1-Piperidinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7-Metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido;

N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; N1,N1-Dimetil-N2-(7-metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 5 7-Metil-N-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(7-Metil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)propanal; 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 10 7-Metil-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 3-(7-Metil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il)-1-propanol; N7,N7-Dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; 3-Cloro-N,N-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-amina-1-óxido; N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1-óxido; 15 N3-Etil-N7,N7-dimetil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-3,7-diamina-1,4-dióxido; 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 7-(Dimetilamino)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; (3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; (3-Bromo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 20 [3-(Etilamino)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; [3-(Etilamino)-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il]metanol; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-iodo-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 25 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; (3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 3-Alil-7-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-[7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-il]-1-propanol; 30 7-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[3-(4-morfolinilo)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e]-[1,2,4]triazina-1-óxido; {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; {3-[3-(4-Morfolinil)propil]-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il}metanol; (3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)metanol; 35 3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-(4-morfolinilometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 2-(3-Amino-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol;

2-(3-Yodo-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Yodo-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno(5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 2-(3-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 5 2-(3-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-7-il)etanol; 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-Etil-7-[2-(4-morfolinilo)etil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido; 7,8,9,10-Tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 10 N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidronafto[2,1-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 6,7,8,9-Tetrahidronafto[2,3,e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 15 N1-(1-Óxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7,8,9-tetrahidronafto[2,3-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 20 7,8,9,10-Tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohepta[g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-25 1,2-etanodiamina; 6,7-Dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 30 N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6,7-dihidrofuro[3,2-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Amino-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-ilamina; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 35 N1-(-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; N1-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina;

N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dietil-1,2-etanodiamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1,4-dióxido; 3-Yodo-7,8-dihidrobenzofuro[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; 3-(1-Óxido-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)propanal; 5 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; 3-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidrofuro[2,3-g][1,2,4]benzotriazina-1,4-dióxido; [1,3]Dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 10 N1-(1,4-Dióxido[1,3]dioxolo[4,5-g][1,2,4]benzotriazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etanodiamina; 9,10-Dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etano-diamina; 15 N1-(1,4-Dióxido-9,10-dihidro-8H-cromeno[6,5-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; 7,8-Dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazina-1-óxido; N1,N1-Dimetil-N2-(1-óxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-1,2-etanodiamina; 20 N1-(1,4-Dióxido-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-il)-N2,N2-dimetil-1,2-etano-diamina; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1-óxido; N-[3-(4-Morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-cromeno[6,7-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-dióxido; 7-Etil-1-óxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 25 7-Etil-1,4-dióxido-7,8-dihidro-6H-[1,2,4]triazino[5,6-f]isoindol-3-ilamina; 7-Metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1-óxido; N-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolin-3-amina-1,4-dióxido; 30 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazino[6,5-g]isoquinolina-1,4-dióxido; 9-Metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolin-3-amina-1-óxido; 3-Cloro-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido; 3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4-]triazino[5,6-h]isoquinolina-1-óxido; 35 3-Etil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro[1,2,4]triazino[5,6-h]isoquinolina-1,4-dióxido; 3-(3-(4-(Dimetilamino)butanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido; y

3-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoiloxi)propil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1-óxido.

14. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionado de 3-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazina-1,4-dióxido o N-[3-(4-morfolinil)propil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,6-e][1,2,4]triazin-3-amina-1,4-5 dióxido.

15. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un método de terapia.

16. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 10 y un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizador farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición terapéuticamente eficaz como se define en la reivindicación 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que tiene células tumorales. 15

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 en donde las células tumorales del individuo se encuentran en un ambiente hipóxico.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde el medicamento se adapta ulteriormente de tal modo que permite que se administre adicionalmente al individuo radioterapia antes, durante o después de la administración del medicamento. 20

20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde el medicamento se adapta ulteriormente de tal modo que permite que uno o más agentes quimioterapéuticos se administren adicionalmente al individuo antes, durante o después de la administración del medicamento.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde los uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan de cisplatino u otros derivados basados en platino, temozolomida u otros agentes de metilación del DNA, ciclofosfamida u otros agentes alquilantes del DNA, doxorubicina, mitoxantrona, camptotecina u otros inhibidores de las topoisomerasas, metotrexato, gemcitabina u otros antimetabolitos y docetaxel u otros taxanos.

22. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 en donde el 30 individuo es humano.

23. Un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en un método de terapia de un individuo que tiene células tumorales.

24. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 24 en donde las células tumorales del individuo se encuentran en un ambiente hipóxico. 35

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde el método de terapia incluye radioterapia que se administra al individuo antes, durante o después de la administración del compuesto.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el método de terapia incluye la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos al individuo antes, durante o después de la administración del compuesto.

27. El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde los uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan de cisplatino u otros derivados basados en platino, ... u otros agentes de metilación del DNA, ciclofosfamida u otros agentes alquilantes del DNA, doxorubicina, mitoxantrona, camptotecina u otros ... de las topoisomerasas, metotrexato, gemcitabina u otros antimetabolitos y docetaxel u otros taxanos.

28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde el individuo es humano. 10

29. Un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,

Fórmula I

en donde n, X, Z, W y A son como se define arriba; 15

Incluyendo el método los pasos de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II

Fórmula II

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I, con una cianamida, seguido por un paso de ciclación en condiciones básicas para dar un compuesto monóxido de Fórmula I donde n representa 0, y de oxidar opcionalmente el compuesto de tipo monóxido de Fórmula I para formar un compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, que incluye adicionalmente los pasos 25 de convertir un monóxido de Fórmula III

Fórmula III

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula I; en un compuesto monóxido de Fórmula IV: 30

Fórmula IV

en donde X y Z son como se define arriba para un compuesto de Fórmula III y W y A son como se define en la reivindicación 29 y representan juntos distinto de halo; y de oxidar opcionalmente el compuesto monóxido resultante para formar un compuesto dióxido de 5 Fórmula I:

Fórmula I

donde n representa 1 y X, Z, W y A son como se define en la reivindicación 29.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde halo de la Fórmula III representa cloro, bromo o yodo.

32. Un método de fabricación de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye el paso de hacer reaccionar un compuesto de nitroanilina de Fórmula II:

Fórmula II Fórmula V

en donde X y Z son como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de Fórmula I, con hipoclorito de sodio en presencia de una base para formar un furoxano de Fórmula V en donde X y Z son como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de Fórmula I, y

hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con una cianamida sustituida para dar un 20 compuesto dióxido de Fórmula I en donde n representa 1.