Derivados de 1,4-dihidrodioxina fusionados como inhibidores del factor de transcripción de choque térmico 1.

Un compuesto de Fórmula I que se muestra a continuación:**Fórmula**

en donde:



A1 se selecciona de N o CR1, A2 se selecciona de N o CR2, con la condición de que sólo uno de A1 o A2 puede ser N;

R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, (1-2C)alquilo, (1- 2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi;

R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, o un grupo de la Fórmula:

W-X-Y-Z

en donde

W está ausente o es (1-3C)alquileno;

X es -O- o -N(Ra)-, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o (1-2C)alquilo;

Y está ausente o es un (1-3C)alquileno;

Z es hidrógeno, (1-6C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo;

y en donde cualquier grupo alquileno, alquilo o cicloalquilo presente en un grupo sustituyente R4 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, NRbRc, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi, y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o metilo;

Q se selecciona de un grupo de Fórmula II:**Fórmula**

en donde

A4a y A4b son cada uno independientemente seleccionados de N o CR9, en donde cada R9 presente se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRdRe, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-3C)alquilo; y en donde cualquier (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R 9 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRfR9 o (1-3C)alcoxi, en donde Rf y Rgson cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo;

A4c es N o CR10;

R10 se selecciona de hidrógeno, halo, amino, ciano, nitro, hidroxi o un grupo**Fórmula**

en donde

W1 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRhRi]p- en el que p es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rh y Ri son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X1 está ausente o es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Ri)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo;

Y1 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRkRl]q- en la que q es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rk y Rl son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo;

X4 está ausente o es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-,

-N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rj)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo; y

Z1 es (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo;

y en donde Z1 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRmRn, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquilo-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoilo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn y S(O)2NRmRn; en donde Rm y Rn son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, (1- 4C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquilo(1-2C)alquilo; o Rm y Rnpueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z1 es opcionalmente sustituido además por halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRoRp, (1-2C)alcoxi, o (1-2C)alquilo; en donde Ro y Rp se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo;

con la condición de que R10 es solamente hidrógeno, halo o t-butilo cuando al menos uno de A4a y A4b es N o CR9 en el que R9 es un sustituyente como se definió anteriormente distinto de hidrógeno;

o Q es un grupo de Fórmula III:**Fórmula**

en donde

A5 se selecciona de N o CR5, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, (1- 3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rq y Ru son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-3C)alquilo, y en donde cualquier (1-3C)alquilo, (1- 3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros presentes en un grupo sustituyente R5 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw, o (1-3C)alcoxi, en donde Rv y Rwson cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo;

el anillo A es:

un anillo fenilo fusionado;

un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros fusionado;

un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; o

un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O;

A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, fluoro, cloro, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalcoxi o (1-2C)haloalquil y R60 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, - C(O)- R61, -C(O)O-R61, or-C(O)N(R62)R61, en donde R61 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62se selecciona de hidrógeno o (1-3C)alquilo;

A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, en donde R70 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, -C(O)- R71, -C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71-, en donde R71 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72se selecciona de hidrógeno o (1-3C)alquilo;

m es 0, 1 o 2;

R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo, o un grupo

W2-X2-Y2-X3-Z2

en donde

W2 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRxRy]r- en el que r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo;

X2 está ausente, es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en donde Rz se selecciona de hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRaaRbb]s- en el que s es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X3 está ausente, es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)- N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en donde Rcc se selecciona de hidrógeno o metilo; y

Z2 es hidrógeno, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo,

y en donde Z2 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquilo-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoilo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en donde Rdd y Ree son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquilo(1-2C)alquilo; o Rdd y Reepueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;

y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 es opcionalmente sustituido además por halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, (1-2C)alcoxi, o (1-2C)alquilo; en donde Rff y Rgg se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo;

con la condición de que cuando R7 es hidrógeno (es decir, cuando W2, X2, Y2, y X3 están ausentes y Z2 es hidrógeno) entonces el anillo A no es un anillo de dioxano fundido.

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2014/052992.

Solicitante: CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED.

Inventor/es: JONES, KEITH, PIKE,KURT,GORDON, RYE,CARL, CHESSUM,NICOLA, CHEESEMAN,MATTHEW, PASQUA,ADELE ELISA, FAULDER,PAUL FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/357 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos o más átomos de oxígeno en el mismo ciclo, p. ej. eteres en corona, guanadrel.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61K31/436 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D319/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Etilenodioxibencenos, no sustituidos en el heterociclo.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D491/056 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.

PDF original: ES-2730705_T3.pdf

 

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