INHIBIDORES DE AMIDA BETA-SECRETASA SUSTITUIDOS.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que: R 1 es: R 2 es alquilo; R 3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R 4 es -C(O)-alquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R 5 y R 7 son de 1 a 4 restos, siendo cada uno de los restos independientemente seleccionado entre hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, con la condición de que cuando R 5 y R 7 sean -OH, aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, R 5 y R 7 no estarán unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno del anillo; R 6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R 8 , -C(O)OR 11 , -S(O)R 8 , -S(O2)R 8 o -CN; con la condición de que cuando Y sea = O, R 6 no puede ser -C(O)R 8 , -C(O)OR 11 , -S(O)R 8 , -S(O2)R 8 ni -CN; R 8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R 9 )(R 10 ); R 9 y R 10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)- en el que el grupo alcoxilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo; "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- en el que el grupo ariloxilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo; "aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)- en el que el grupo aralquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo; "alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2)- en el que el grupo alquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo; "arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)- en el que el grupo arilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo; "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el que el grupo cicloalquilo y el grupo alquilo son como se describen previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del alquilo; "heteroaralcoxilo" significa un grupo heteroaralquil-O- en el que el grupo heteroaralquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es través del oxígeno del éter; "heteroarilfulfonilo" significa un grupo heteroaril-S(O2)- en el que el grupo heteroarilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo; "heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S- en el que el grupo heteroarilo es como se describe previamente, en el que el resto precursor es a través del azufre. R 1 es: y n es

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/025780.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033-0530 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: STAMFORD, ANDREW, W., HUANG, YING, LI,GUOQING.

Fecha de Publicación: 30 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 20 de Julio de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D241/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › sin dobles enlaces entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
C07D241/08 C07D 241/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
C07D241/08 C07D 241/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a inhibidores de amida beta–secretasa sustituidos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y a su uso 5 como inhibidores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana, las plasmepsinas, la catepsina D y enzimas protozoáricas.

ANTECEDENTES

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva 10 que en última instancia es mortal. La progresión de la enfermedad está vinculada a una pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el criterio. Los cambios del comportamiento que incluyen la confusión, la depresión y la agresividad también se manifiestan como consecuencia del progreso de la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y de comportamiento procede de una 15 alteración de la función neuronal y una pérdida de neuronas del hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos actuales para la EA de los que se dispone son paliativos, y aunque mejoran los trastornos cognitivos y de comportamiento, no evitan la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica sin cubrir por tratamientos para la EA que detengan la progresión de la enfermedad. 20

Los hitos patológicos de la EA son la deposición de las placas β–amiloides (Aβ) extracelulares y los ovillos neurofibrilares intracelulares comprendidos por proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos con EA presentan depósitos de Aβ característicos en las regiones cerebrales conocidas por su importancia para la memoria y la cognición. Se cree que el Aβ es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y la 25 disfunción neuronal, lo que está vinculado a la disminución cognitiva y del comportamiento. Las placas de amiloide consisten predominantemente en péptidos Aβ comprendidos por 40–42 residuos de aminoácidos que derivan del procesamiento de proteína precursora amiloidea (APP). La APP es procesada por múltiples actividades proteasa distintas. Los péptidos Aβ proceden de la escisión de la APP por la β–secretasa en la posición correspondiente al 30 terminal N del Aβ y en el terminal C por la actividad γ–secretasa. La APP también es escindida por la actividad α–secretasa dando como resultado el fragmento no amiloidogénico secretado conocido como APP soluble.

Se ha identificado una aspartil–proteasa conocida como BACE–1 como la actividad β–secretasa responsable de la escisión de la APP en la posición correspondiente al terminal N de 35

los péptidos Aβ.

Las pruebas bioquímicas y genéticas reunidas apoyan un papel fundamental de los Aβ en la etiología de la EA. Por ejemplo, se ha demostrado que el Aβ es tóxico para las células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, se conocen formas heredadas de la EA de aparición temprana en las que están presentes mutaciones bien 5 definidas de APP y las presenilinas.

Los inhibidores BACE–1 amino–sustituidos se revelan en los documentos WO 04/04396, WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 y WO 02/02520. En el documento WO 89/03842, se revelan inhibidores de renina que comprenden un resto de etilo (1–amino–2–hidroxilo–2–heterocíclico). El documento WO 02/088101 revela inhibidores BACE 10 descritos funcionalmente como aquéllos compuestos de cuatro restos hidrófobos, así como series de compuestos que comprenden preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo.

El documento WO 89/03842 revela inhibidores de resina que contiene un resto de etilo (1–amino–2–hidroxi–2–heterocíclico); el documento WO 03/035613 revela inhibidores heterocíclicos de nitrógeno de la aspartil–proteasa; el documento US 2002/019424 revela 15 derivados de 1–sulfonil–pirrolidina que demuestran una afinidad por los receptores del glutamato metabotrópico; el documento WO 02/02506 revela aminas sustituidas útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzeihmer y el documento US 2004/116414 revela derivados de succinoil–amino para el tratamiento de trastornos vinculados a la actividad beta–amiloide. El documento WO 2005/108391 (EP 1 740 573) forma parte del estado de la técnica en virtud del 20 artículo 54(3) EPC y revela amidas como inhibidores BACE.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La revelación se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I:

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 es:

**(Ver fórmula)**

R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;

R4 es hidrógeno, –C(O)–alquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, 10 alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R5 y R7 son de 1 a 4 restos, siendo cada uno de los restos independientemente seleccionado entre hidrógeno, –OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, con la condición de que cuando R5 y R7 sean –OH, aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, A5 y R7 no estarán unidos a un carbono del anillo adyacente a un 15 nitrógeno del anillo;

R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, –C(O)R8, –C(O)OR11, S(O)R8, –S(O2)R8 o –CN; con la condición de que cuando Y sea =O, R6 no puede ser –C(O)R8, –C(O)OR11, –S(O)R8,

–S(O2)R8 ni –CN; 20

R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o –N(R9)(R10);

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; 25

o R9 y R10, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3–7 miembros;

R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo;

X es un enlace que conecta R3 y R4, –O–, –S–, alquileno, –alquilen–NH–, –alquilen–NHC(O)–, 30

–alquilen–NHSO2–, –NH–, –NHC(O)– o –NHSO2–;

Y es =O o (H, H);

m es 0, 1, 2 ó 3;

n es 1, 2 ó 3; 35

en la que cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, amino,

–NH(alquilo), –NH(cicloalquilo), –N(alquilo)2, carboxilo y –C(O)O–alquilo; y

en la que cada arileno, heteroarileno, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, 5 aralcoxilo o heteroaralcoxilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 restos seleccionados del grupo que consiste en –CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 10 heteroarilsulfonilo, alquiltio,...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R1 es:

**(Ver fórmula)**

R2 es alquilo; 20

R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno;

R4 es –C(O)–alquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;

R5 y R7 son de 1 a 4 restos, siendo cada uno de los restos independientemente seleccionado entre hidrógeno, –OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, 25 aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, con la condición de que cuando R5 y R7 sean –OH, aralcoxilo, heteroaralcoxilo y alcoxilo, R5 y R7 no estarán unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno del anillo;

R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, –C(O)R8, –C(O)OR11, –S(O)R8, –S(O2)R8 o 30 -CN; con la condición de que cuando Y sea = O, R6 no puede ser –C(O)R8, –C(O)OR11, -S(O)R8, –S(O2)R8 ni –CN;

R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o –N(R9)(R10);

R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, 35

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo;

“alcoxicarbonilo” significa un grupo alquil–O–C(O)– en el que el grupo alcoxilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo;

“ariloxicarbonilo” significa un grupo aril–O–C(O)– en el que el grupo ariloxilo es como se 5 describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo;

“aralcoxicarbonilo” significa un grupo aralquil–O–C(O)– en el que el grupo aralquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del carbonilo;

“alquilsulfonilo” significa un grupo alquil–S(O2)– en el que el grupo alquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo; 10

“arilsulfonilo” significa un grupo aril–S(O2)– en el que el grupo arilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo;

“cicloalquilalquilo” significa un grupo cicloalquil–alquilo en el que el grupo cicloalquilo y el grupo alquilo son como se describen previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del alquilo; 15

“heteroaralcoxilo” significa un grupo heteroaralquil–O– en el que el grupo heteroaralquilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es través del oxígeno del éter;

“heteroarilfulfonilo” significa un grupo heteroaril–S(O2)– en el que el grupo heteroarilo es como se describe previamente, en el que el enlace con el resto precursor es a través del sulfonilo; 20

“heteroariltio” significa un grupo heteroaril–S– en el que el grupo heteroarilo es como se describe previamente, en el que el resto precursor es a través del azufre.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

R1 es:

**(Ver fórmula)**

n es 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es arileno o arileno halo–sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R3 es fenileno o fenileno fluoro–35

sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es –C(O)–alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o heteroarilo. 5

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R4 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, –C(O)O–etilo.

**(Ver fórmula)**

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 y R7 son hidrógeno, alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, alquilo sustituido por un grupo arilo o heteroarilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es aralquilo o –S(O)2–R8. 10

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es:

**(Ver fórmula)**

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, –alquil–NHSO2– o –alquil–NHC(O)–;

Y es O y n es 2. 20

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1 es:

**(Ver fórmula)**

n es 2; 30

R2 es alquilo;

R3 es fenileno o fenileno halo–sustituido;

R4 es hidrógeno, –C(O)–alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o 35

heteroarilo;

R5 y R7 son hidrógeno, alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, alquilo sustituido por un grupo arilo o heteroarilo;

R6 es aralquilo o –S(O)2R8;

R8 es: 5

**(Ver fórmula)**

X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, –alquil–NHSO2– o –alquil–NHC(O)–;

Y es O.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R2 es metilo.

14. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R3 es: 15

**(Ver fórmula)**

15. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R4 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, –C(O)O–etilo.

**(Ver fórmula)**

16. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R6 es:

**(Ver fórmula)**

17. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R7 es hidrógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 12, en el que X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, –alquil–NHSO2– o –alquil–NHC(O)–; Y es O y n es 2. 15

19. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura estereoquímica:

**(Ver fórmula)**

20. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

21. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la 15 reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente eficaz.

22. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la formación, o la formación y deposición, de placas de β–amiloide sobre o alrededor del tejido neurológico.

23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un 20 medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un inhibidor de la colinesterasa en un vehículo farmacéuticamente eficaz. 25

26. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con un inhibidor de la colinesterasa.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que dicho inhibidor de la colinesterasa es acetilcolinesterasa o butirilcolinesterasa.

28. El uso de la reivindicación 26, en el que dicho inhibidor de la colinesterasa se 30 selecciona entre tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.

29. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con un compuesto antiinflamatorio.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que dicho compuesto antiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. 35

31. El uso de la reivindicación 30, en el que dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo es diclofenac, diflunisal, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, nabumetona, naproxen, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib o rofecoxib.

32. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho 5 medicamento en combinación con un inhibidor de la gamma–secretasa.

33. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con un compuesto inhibidor de la HMGCoA reductasa.

34. El uso de la reivindicación 33, en el que dicho compuesto inhibidor de la HMG–CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. 10

35. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho medicamento en combinación con un antagonista del receptor del N–metil–D–aspartato.

36. El uso de la reivindicación 35, en el que dicho antagonista del receptor del N–metil–D–aspartato es memantina.

37. El uso de la reivindicación 23, en el que el tratamiento comprende administrar dicho 15 medicamento en combinación con un anticuerpo anti–amiloide.

38. El compuesto de la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.

39. El compuesto de la reivindicación 38, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. 20

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