DERIVADOS DE ESTEROIDES TETRACÍCLICOS ÚTILES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA.

Un compuesto de fórmula (I) R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB,

-O-RA, -S-RA y -SO2- RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)- alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo); o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/062280.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE PAISES BAJOS.

Inventor/es: SUI, ZHIHUA, JAIN,NARESHKUMAR F, CHEN,NINGYI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 16 de Febrero de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D313/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 313/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07D493/10 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas espiro-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/335 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. fungicromina.
  • A61P15/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › Anticonceptivos femeninos.
  • C07D313/08 C07D 313/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.
  • C07D493/10 C07D 493/00 […] › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados esteroides tetracíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones moduladas por un receptor de progesterona o glucocorticoides. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen, pero sin limitación, amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomioma uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles de glucosa en sangre elevados y síndrome X. Los compuestos de la presente invención son adicionalmente útiles como anticonceptivos y para la minimización de efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico (por ejemplo para tratamiento del síndrome premenstrual) y para anticoncepción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de las proteínas del gen. Los receptores esteroideos son un subconjunto de estos receptores, que incluyen los receptores de progesterona (PR), receptores de andrógenos (AR), receptores de estrógenos (ER), receptores de glucocorticoides (GR) y receptores de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por dichos factores requiere que el receptor intracelular y ligandos correspondientes, puedan unirse selectivamente al receptor de una manera que afecte en la transcripción de genes.

Se sabe que los moduladores de los receptores de progesterona (progestágenos) desempeñan una función importante en el desarrollo y la homeostasis de mamíferos. Se sabe que la progesterona es necesaria para el desarrollo glandular mamario, ovulación y mantenimiento de la gestación. Actualmente los agonistas y antagonistas de la progestina esteroidea están clínicamente aprobados para la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal (HRT) y aborto terapéutico. Además, hay una buena prueba preclínica y clínica para el valor de los antagonistas de la progestina en el tratamiento de la endometriosis, leiomioma uterino (fibromas), sangrado uterino disfuncional y cáncer de mama.

Los progestágenos esteroides actuales han demostrado ser muy seguros y se toleran bien. Algunas veces, sin embargo, se han descrito efectos secundarios (por ejemplo, sensibilidad mamaria, cefaleas, depresión y aumento de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroides, ya sea solos o en combinación con los compuestos estrogénicos.

Los ligandos para un receptor esteroide a menudo muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Como un ejemplo, muchos progestágenos también se unen al receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroides no tienen similitud molecular con los esteroides y por lo tanto también podrían esperarse diferencias en cuanto a las propiedades fisicoquímicas, parámetros farmacocinéticos (PK), distribución tisular (por ejemplo, SNC frente a periférico) y, lo que es más importante, los progestágenos no esteroides pueden mostrar ninguna / poca reactividad cruzada con otros receptores esteroides. Por lo tanto, los progestágenos no esteroides probablemente emergerán como actores principales en farmacología reproductiva en el futuro inmediato.

Se sabía que existían receptores de progesterona como dos isoformas, la isoforma del receptor de progesterona de longitud completa (PR-B) y su homólogo más corto (PR-A). Recientemente, se han realizado amplios estudios en el ratón nuligénico (knockout) para el receptor de progesterona (PRKO, que carece de las formas A y B de los receptores), el ratón nuligénico específicamente para la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios de fisiología en términos de fertilidad, receptividad uterina para la ovulación, proliferación uterina, proliferación de la glándula mamaria, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos proporcionaron nuevas perspectivas para químicos sintéticos para construir no solo moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM), sino también moduladores selectivos de receptores de progesterona PR-A o PR-B.

La progesterona desempeña una función principal en la salud y funcionamiento reproductor. Su efecto, por ejemplo, en el útero, mama, cuello uterino y en la unidad hipotalámico-pituitaria, está bien establecido. Las acciones de la progesterona así como de los antagonistas de la progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR). En la célula diana, la progesterona produce un cambio drástico en la confirmación de que el PR está asociado con la transformación del PR desde la una forma que no se une a ADN a una que se unirá a ADN. Esta transformación está acompañada por una pérdida de proteínas de choque térmico y dimerización asociadas. Después, el dímero del PR activado se une a secuencias de ADN específicas dentro de la región promotora de los genes sensibles a progesterona. Se cree que el PR unido al agonista activa la transcripción por asociación con co-activadores, que actúan como factores puente entre el receptor y la maquinaría de transcripción general. Esto es seguido por aumentos en la tasa de transcripción produciendo efectos agonistas a niveles celulares y tisulares. Estos ligandos del receptor de progesterona muestran un espectro de actividad que varía desde antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.

En 1982, se anunció el descubrimiento de compuestos que se unían al receptor de progesterona, antagonizando los efectos del receptor de progesterona y antagonizando los efectos de la progesterona. Aunque compuestos tales como estrógenos y determinados inhibidores enzimáticos pueden evitar los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, el término “antiprogestina” se reduce a los compuestos que se unen al receptor de progestina. Un informe del Instituto de Medicina (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993) resumió una serie de afecciones médicas relacionadas con el efecto de las antiprogestinas. En vista del papel esencial que la progesterona desempeña en la reproducción, no resulta sorprendente que las antiprogestinas pudieran desempeñar una parte en el control de la fertilidad, incluyendo la anticoncepción, inducción de menstruaciones e interrupción médica de la gestación, pero hay muchos otros usos potenciales que han sido apoyados por pequeños estudios clínicos o preclínicos, tales como parto y alumbramiento; tratamiento de leiomiomas uterinos (fibromas), tratamiento de endometriosis; HRT; cánceres de mama; anticoncepción masculina, etc.

Los efectos y usos de los agonistas de progesterona se han documentado bien. Además, recientemente se ha demostrado que determinados compuestos estructuralmente relacionados con las antiprogestinas conocidas tienen actividad agonista en determinados sistemas biológicos (por ejemplo, los clásicos efectos de la progestina en el útero de conejo inmaduro cebado con estrógeno; véase C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Dichos compuestos son agonistas parciales en sistemas receptores derivados de células humanas, en los que se unen a un sitio distinto de los sitios de progestina y antiprogestina (Wagner et al., Proc. National Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Por lo tanto, la clase general de antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Cliff Hurd et al, Molecular and cellular Biochemistry, 175, 1-2, (1997), 205-212 describieron moduladores del receptor de progesterona de tipo esteroide.

Los compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona (agonistas), antagonizan estos efectos (antagonistas, antiprogestinas) o muestran efectos mixtos (agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos), conocidos como moduladores del receptor de progesterona (PRM) que pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de patologías y afecciones. Los agonistas de PR se han usado en anticonceptivos en mujeres y en terapia hormonal postmenopáusica. Recientes estudios en mujeres y en primates no humanos muestran que los antagonistas de PR también pueden tener potencial como agentes anticonceptivos...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y -SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, -alquil C1-4-OH, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)alquilo C2-4 y -C(O)alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste

en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y-SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C14; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 fluorado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, alquinilo C2-4; -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo y C(O)alquenil C2-4: donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto, según la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi, metiltio y metilsulfonilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(=CH2)-CH3, -CH2CH=CH2, -CCH, -CC-CH3, -CC-CF3, -CC-fenilo, -CC-(4-trifluorometilfenilo), -CC(4-t-butil-fenilo), -CC-(2-fluoro-fenilo), -CC-(3-fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo). -CC-(3-5-difluoro-fenilo), -C(=CH2)-CH2-CH2-OH y -C(O)-CH=CH2; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto, según la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y metiltio; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(CH2)-CH3, -CCH y -CC-CH3; R3 es -OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto, según la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y metiltio; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(=CH2)-CH3, CCH, -CC-fenilo, -CC-(2-fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo) y -CC-(4trifluorometil-fenilo); R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.

8. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto, como se ha definido en la reivindicación 1, para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de progesterona o de glucocorticoides.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de progesterona se selecciona entre el grupo que consiste en amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome de ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos

secundarios del sangrado menstrual cíclico.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides se selecciona entre el grupo que consiste en

5 diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.

13. Una composición, como se ha definido en la reivindicación 7, para tratar

un trastorno mediado por un receptor de progesterona o de glucocorticoides. 10

14. El uso de un compuesto como en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) sangrado disfuncional; (c) leiomiomas uterinos; (d) endometriosis; (e) síndrome de ovario poliquístico; (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) 15 carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (l) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (n) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles elevados de glucosa en sangre o (s) Síndrome X en un sujeto que necesita del mismo.

**(Ver fórmula)**

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -(O)-alquilo C2-4,C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto, según la reivindicación 15, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -SRA y-SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, -alquil C1-4-OH, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4 y -C(O)alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado:

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto, según la reivindicación 16, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -SRA; donde RA se selecciona entre alquilo C1-3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CC-fenilo; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto, según la reivindicación 17, seleccionado entre el grupo que consiste en el compuesto de fórmula (Ila)

**(Ver fórmula)**

y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.


 

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