Derivado de 4-desmetilpenclomedina representado por las fórmulas:

en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S; cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo; y sus sales farmacéuticamente aceptables

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación se refiere a ciertos derivados de 4-desmetilpenclomedina (también denominada en la presente memoria como DM-PEN) y especialmente a derivados tiolo- y tionocarbonato y tiocarbonato de DM-PEN. La presente divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados descritos de 4-5 desmetilpenclomedina, así como a un procedimiento para usar los compuestos destinados al tratamiento de cáncer en un mamífero. La presente descripción también se refiere a un procedimiento para producir los compuestos descritos.

ANTECEDENTES

Incluso aunque se han producido avances notables en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer es la causa de la muerte de uno de cada cuatro 10 norteamericanos.

Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos, se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL, mostaza de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos en mamíferos. Véase 15 también Plowman et al., Cancer Res., 49 (1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto descrito, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina, también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema nervioso central.

La penclomedina (PEN) se evaluó en ensayos clínicos de fase I en el Johns Hopkins University Oncology Center, el 20 University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center y el Western General Hospital en Edinburgh. Hartman et al. Murine and human in vivo penclomedine metabolism; Clin Cancer Res 2: 953, 1996; O'Reilly et al., Tissue and tumor distribution of 14C-penclomedine in rats; Clin Cancer Res 2:541; 1996; Berlin et al., Phase I clinical and pharmacokinetic trial of penclomedine using a novel, two-stage trial design for patients with advanced malignancy; J Clin Oncol 16:1142; 1998; O'Reilly et al., Phase I and pharmacologic studies of penclomedine, a novel alkylating agent 25 in patients with solid tumors; J Clin Oncol 15:1974; 1997 y Jodrell et al., Dose-limiting neurotoxicity in a phase I study of penclomedine (NSC 388720, CRC 88-04), a synthetic alpha-picoline derivative, administered intravenously; Brit J Cancer 77: 808; 1998) para el posible uso en el tratamiento de cancer de mama, basándose en la actividad frente a xenoinjertos de tumor de mama humanos y modelos de tumor mamario experimentales. Plowman et al., Preclinical antitumor activity of an alpha-picoline derivative, penclomedine (NSC 338720), on human and murine tumors; Cancer 30 Res 49: 1909; 1989; y Harrison et al., Preclinical antitumor activity of penclomedine in mice; cross-resistance, schedule-dependence, and oral activity against tumor xenografts in brain; Cancer Res 51: 1979; 1991) y en el tratamiento de tumores de cerebro, basándose en su actividad frente a xenoinjertos de tumor en el cerebro (véase Harrison et al; más arriba).

En todos estos ensayos clínicos, se observó neurotoxicidad limitante de la dosis tras la administración tanto 35 intravenosa como oral, y se relacionó con niveles plasmáticos pico de PEN (véase O'Reilly et al., J. Clin Oncol. 12:1974, más arriba).

La presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 40 238 (1005); O'Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).

En O'Reilley et al., Clinical Cancer Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta referencia describe un estudio para evaluar la distribución de 14C-penclomedina en los tejidos y tumores de ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede explicar la neurotoxicidad observada del fármaco. 45

La 4-desmetilpenclomedina (DM-PEN) se identificó como el principal metabolito plasmático en pacientes y roedores (véanse Hartman et al., Clin Cancer Res. 2:953, más arriba, y O'Reilly et al; Clin Cancer Res. 2:541; más arriba), y estudios neuroanatómicos de PEN y DM-PEN en ratas revelaron daño cerebeloso sólo en el grupo tratado con PEN (véase O'Reilly et al, The alkylating agent penclomedine induces degeneration of purkinje cells in the rat cerebellum; Invest New Drugs 21:269; 2003). 50

La 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de Hartman et al. Véase también Waud et al., 4-Demethylpenclomedine, an antitumor-active, potentially nonneurotoxic metabolite of penclomedine; Cancer Res, 57:815; 1997.

Más recientemente, se preparó y evaluó una serie de derivados acílicos de DM-PEN frente a xenoinjertos de tumor MX-55 1, otros diversos xenoinjertos de tumores humanos y leucemia murina P388, revelando una potente actividad (véanse Struck et al; Acyl derivatives of demethylpenclomedine, an antitumor active, nonneurotoxic metabolite of penclomedine,

Cancer Chemotherap Pharmacol 48:47; 2001; patente US nº 6.376.518 de Struck y patente US nº 6.391.893 de Struck et al.).

A pesar de los avances que se han hecho en el tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de obtener fármacos mejorados que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos reducidos. 5

SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN

La presente divulgación se refiere a nuevos derivados de 4-desmetilpenclomedina representados mediante las siguientes fórmulas:

y

10

en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S;

cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos anteriormente. Además, se describen procedimientos para usar los compuestos de la presente divulgación 15 para tratar cáncer en un mamífero.

Todavía un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos descritos anteriormente.

En particular, los presentes compuestos se pueden producir haciendo reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un compuesto representado por la fórmula: 20

o

en la que Hal es halógeno, y X e Y son O o S, excepto que tanto X como Y no pueden ser ambos O en el mismo compuesto. Si se desea, tal reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base.

Otros objetivos y ventajas de la presente divulgación se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y describen únicamente las formas de 25 realización preferidas, únicamente a título ilustrativo del mejor modo. En consecuencia, la descripción se ha de considerar a título ilustrativo.

MEJORES Y DIVERSOS MODOS

La presente divulgación se refiere a nuevos derivados de compuestos de 4-desmetilpenclomedina representados por las fórmulas: 30

y

en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S; y

cada uno de Z1 y Z2 es un grupo alquilo que contiene 1-12 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5

El grupo alquilo contiene más típicamente 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con restos apróticos tales como halo (Cl, F, Br, I), O-alquilo, N(alquilo)2, aralquilo, tal como bencilo y fenetilo, y heteroaralquilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Derivado de 4-desmetilpenclomedina representado por las fórmulas:

y

en las que cuando X es O, entonces Y es S; y cuando X es S, entonces Y es O o S;

cada uno de Z1 y Z2 es un alquilo que tiene C1-C12, o un arilo que tiene 6-12 átomos de carbono en el anillo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5

2. Derivado según la reivindicación 1, en el que dicho grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

3. Derivado según la reivindicación 1, en el que dicho grupo alquilo es metilo.

4. Derivado según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo constituido por:

y

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:

y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5

6. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:

10

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Derivado según la reivindicación 1, que se representa mediante la fórmula:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización en un procedimiento destinado al tratamiento del cáncer 5 en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios y tumores cerebrales.

12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre 10 aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.

14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el tratamiento se lleva a cabo durante un período comprendido entre 1 día y aproximadamente 24 meses. 15

15. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el derivado se administra oral, intravenosa o intraperitonealmente.

16. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el mamífero es ser humano.

17. Procedimiento para producir un derivado según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un compuesto representado por la fórmula:

o 20

en la que Hal es halógeno, y X e Y son O o S, excepto que tanto X como Y no pueden ser O en el mismo compuesto.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que Hal es Cl.

19. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.