Clomipramina como agente antiangiogénico.

Clomipramina para la utilización en la inhibición del crecimiento o de la metástasis de un tumor ovárico o de mama humano reduciendo o previniendo la angiogénesis en un paciente necesitado de la misma.

Clomipramina como agente antiangiogénico.

Campo técnico La presente divulgación se refiere de manera general al tratamiento o a la prevención de enfermedades asociadas a la angiogénesis mediante la administración en el paciente de determinados compuestos que se ha descubierto que inhiben o reducen sustancialmente la angiogénesis. Los compuestos utilizados según la presente divulgación presentan una buena actividad antiangiogénica, demostrando además un efecto profiláctico en la prevención y la reducción sustancial de la angiogénesis. Los ejemplos de estos compuestos incluyen ritanserina, amiodarona, terfenadina, perfenazina, bitionol y clomipramida.

Antecedentes La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes y es una secuencia de sucesos que resulta de importancia clave en muchos procesos fisiológicos y patológicos. El crecimiento normal de los tejidos, tal como en el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y el ciclo menstrual, se caracteriza por la dependencia de la formación de nuevos vasos para el suministro de oxígeno y nutrientes, así como la eliminación de productos de desecho. Un gran número de diferentes enfermedades no relacionadas también están asociadas a la formación de nueva vasculatura. Entre determinadas patologías se encuentran condiciones en las que la angiogénesis es reducida y debe ser incrementada con el fin de mejorar las condiciones de la enfermedad. Entre las patologías que implican una formación inadecuada de vasos sanguíneos se incluyen la isquemia e infarto periféricos y coronarios, el fallo crónico de la cicatrización de heridas y las úlceras. Sin embargo, más frecuentemente la angiogénesis excesiva es una característica importante de diversas patologías, incluyendo las patologías caracterizadas o asociadas a una proliferación anormal o incontrolada de las células. Entre las patologías que implican una angiogénesis excesiva se incluyen, por ejemplo, el cáncer (tumores tanto sólidos como hematológicos) , las enfermedades cardiovasculares (tales como la ateroesclerosis y la restenosis) , la inflamación crónica (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) , la diabetes (retinopatía diabética) , la soriasis, la endometriosis, el glaucoma neovascular y la adiposidad. Ver Griffioen y Molema, Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and Chronic Inflammation, Pharmacol. Rev. 52:237-268, 2000.

En términos generales, el proceso de angiogénesis comporta la proliferación y migración de un endotelio normalmente inactivo, la proteólisis controlada de la matriz pericelular y la síntesis de componentes de la nueva matriz extracelular por capilares en desarrollo. El establecimiento de nuevos contactos intracelulares e intercelulares y la diferenciación morfológica de las células endoteliales en redes tubulares de tipo capilar proporciona el soporte a su posterior maduración, ramificación, remodelado y regresión selectiva, formando una red microvascular funcional altamente organizada. Las interacciones autocrina, paracrina y anficrina del endotelio vascular con sus componentes estromales circundantes, así como con las citocinas proangiogénicas y angiostáticas y factores de crecimiento que controlan la angiogénesis fisiológica, normalmente se encuentran estrechamente reguladas tanto espacial como temporalmente. Ver Gasparini, The Rationale and Future Potential of Angiogenesis Inhibitors in Neoplasia, Drugs 58 (1) :17-38, 1999.

Los agentes antiangiogénsis mejor conocidos con diana en la proliferación de las células endoteliales son los inhibidoresa del factor de crecimiento endotelial vascular ("FCEV") . El FCEV, un potente factor de crecimiento angiogénico, se sobreexpresa en la mayoría de tumores sólidos humanos y en los trastornos oftalmológicos asociados a la retina. Los receptores del FCEV se encuentran enriquecidos principalmente en células endoteliales que transducen la señalización del FCEV en muchas condiciones patológicas de la angiogénesis. Las células endoteliales estimuladas por el crecimiento también son sensibles a inhibidores de tirosina cinasa con diana en receptores de FCEV, tales como los recientes fármacos anticáncer aprobados por la FDA Sunitinib (SU11248) y Srafenib (BAY 43-9006) . Los agentes anti-FCEV y receptores de FCEV pueden detener la proliferación de la células endoteliales y bloquear el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Además del FCEV, muchos otros factores de crecimiento, tales como los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) y los factores de crecimiento derivados de plaquetas (FCDP) también desempeñan funciones importantes en la activación endotelial. Recientemente están surgiendo resistencias a los agentes antiangiogénicos con diana únicamente en la señalización del FCEV, presumiblemente debido a la existencia de otras rutas de señalización alternativas mediadas por otros factores de crecimiento.

La angiogénesis resulta crucial para el crecimiento de los tejidos neoplásicos. Desde hace más de 100 años se ha observado que los tumores son más vasculares que los tejidos normales. Algunos estudios experimentales han sugerido que tanto el crecimiento del tumor primario como la metástasis requieren la neovascularización. En contraste con el bien organizado proceso descrito anteriormente para el crecimiento normal de los tejidos, la angiogénesis patológica necesaria para el crecimiento tumoral activo generalmente es sostenida y persistente, siendo la adquisición inicial del fenotipo angiogénico un mecanismo común en el desarrollo de una diversidad de tipos de tumor sólido y hematopoyético. Ver Folkman J., Cancer Medicine 132-152 (5ª ed., B.C. Decker Inc., 2000) .

Los tumores que no pueden reclutar y sostener una red vascular típicamente permanecen latentes en forma de lesiones asintomáticas in situ. La metástasis también es dependiente de la angiogénesis: para que una célula tumoral metastatice con éxito, generalmente debe acceder a la vasculatura en el tumor primario, sobrevivir a la circulación, detenerse en la microvasculatura del órgano diana, salir de esta vasculatura, crecer en el órgano diana e inducir angiogénesis en el sitio diana. De esta manera, la angiogénesis aparentemente resulta necesaria tanto al inicio como al final de la cascada metastásica.

El carácter crítico de la angiogénesis para el crecimiento y la metástasis de los neoplasmas proporciona, de esta manera, una diana potencial óptima para los esfuerzos quimioterapéuticos. Los agentes antiangiogénicos adecuados pueden actuar directa o indirectamente influyendo sobre la angiogénesis asociada a tumor mediante el retraso de la aparición (es decir, bloqueando un "interruptor angiogénico") o mediante el bloqueo de la neovascularización sostenida y focal que es característica de muchos tipos de tumor. Las terapias antiangiogénesis dirigidas contra el endotelio asociado a tumor y los múltiples procesos y dianas moleculares y celulares implicadas en la angiogénesis patológica sostenida se están evaluando activamente para su seguridad y eficacia en múltiples ensayos clínicos. Ver Deplanque y Harris, Anti-angiogenic Agents: Clinical Trial Design and Therapies in Develoment, Eur. J. Cancer 36:1713-1724, 2000. Sin embargo, hasta hoy se ha experimentado escaso éxito en el descubrimiento y/o identificación de agentes antiangiogénicos seguros y/o eficaces.

El documento US 2002/0045610 se refiere a la utilización de los compuestos azaheterocíclicos N-sustituidos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de los indicios relacionados con la angiogénesis. Los compuestos azaheterocíclicos N-sustituidos divulgados (fórmula Ia) incluyen un grupo cíclico "Z", que es diferente de la clomipramina dado que la clomipramina presenta un grupo dimetilamina en la ubicación "Z", no un grupo cíclico.

El documento WO02/4365 divulga fármacos antiproliferativos y describe de manera general el tratamiento de todas las enfermedades y trastornos asociados a la hiperproliferación de las células. El ejemplo 5 describe la utilización de la clomipramina para tratar ratones (no humanos) que han sido inyectados con células de carcinoma pulmonar de Lewis. El tratamiento de los tumores ováricos o de mama humanos no es divulgado.

Rooprai et al., ACTA NEUROCHIRURGICA, 145 (8) : 683-690 (1 de agosto, 2003) expone el potencial de las estrategias que utilizan micronutrientes y fármacos heterocíclicos para tratar gliomas invasivos y explorar la posibilidad de utilizar la clomipramina en el tratamiento de los gliomas. En este trabajo los autores se refieren a casos "anecdóticos" de pacientes con tumores cerebrales en el RU que se beneficiaron de la... [Seguir leyendo]

1. Clomipramina para la utilización en la inhibición del crecimiento o de la metástasis de un tumor ovárico o de mama humano reduciendo o previniendo la angiogénesis en un paciente necesitado de la misma. 5

2. Clomipramina para la utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor es un tumor de mama.

3. Clomipramina para la utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor es un tumor ovárico.

4. Clomipramina para la utilización según la reivindicación 1, en la que la utilización está destinada a inhibir el crecimiento del tumor.

5. Clomipramina para la utilización según la reivindicación 1, en la que la utilización está destinada a la inhibición de la metástasis del tumor. 15