Preparación de compuestos de tioarabinofuranosilo.

Procedimiento para la producción de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en1-(4-tio-β

-D-arabinofuranosil) 5-fluoro citosina y 1-(4-tio-β-D-arabinofuranosil) citosina, que comprende:

A) hacer reaccionar un diarilo de 2,3,5-tri-O-arilo o alquil-4-xilosa o ditioacetal dialquilo, en presencia de un gruposaliente en la posición 4 hidroxilo para producir el correspondiente 1,4-ditio-D-arabinofuranosido;

B) hacer reaccionar dicho arabinofuranosido de la etapa A) por acidólisis para formar la correspondienteO-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa;

C) hacer reaccionar dicha O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa de la etapa B), con una citosina formando uncompuesto correspondiente 4-tio-α,β-D-arabinofuranosilo;

D) convertir dicho arabinofuranosilo de la etapa C) al correspondiente derivado de tio azúcar; yE) separar la forma α de la mezcla anomérica de la etapa D) para obtener de esta manera el compuesto

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10170453.

Solicitante: SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE.

Inventor/es: MONTGOMERY, JOHN, A., TIWARI,Kamal N, SECRIST,JOHN A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/7042 A61K 31/00 […] › Compuestos que tienen radicales sacáridos y heterociclos.
  • A61K31/7052 A61K 31/00 […] › teniendo el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. nucleósidos, nucleótidos.
  • A61K31/706 A61K 31/00 […] › conteniendo ciclos de seis eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
  • A61K31/7064 A61K 31/00 […] › conteniendo pirimidinas condensadas o no condensadas.
  • A61K31/7068 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. citidina, ácido citidílico.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D409/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07H19/04 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › Radicales heterocíclicos que contienen solamente nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
  • C07H19/06 C07H 19/00 […] › Radicales de pirimidina.
  • C07H19/12 C07H 19/00 […] › Radicales de triazina.

PDF original: ES-2438144_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Preparación de compuestos de tioarabinofuranosilo Investigación y desarrollo federación patrocinio Esta invención recibió el apoyo de la subvención CA-34200 del National Institutes of Health.

Sector técnico La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ciertos compuestos de tioarabinofuranosilo, que se utilizan de acuerdo con la presente invención en configuración beta, como contraste a la configuración alfa, que no ha mostrado actividad anticancerosa..

Antecedentes de la invención Se ha acumulado una gran cantidad de investigación a lo largo de los años con respecto al desarrollo de tratamientos contra el cáncer para inhibir y destruir las células tumorales. Una parte de esta investigación ha dado como resultado conseguir un determinado éxito al encontrar tratamientos clínicamente aprobados. Sin embargo, los esfuerzos continúan a un ritmo cada vez mayor en vista de la extrema dificultad en el descubrimiento de tratamientos anticancerosos prometedores. Por ejemplo, incluso en el caso de que se encuentre que un compuesto tiene actividad citotóxica, no se puede predecir que sea selectivo contra las células cancerosas.

Un compuesto específico que se ha utilizado de manera amplia es la citosina arabinósido, a la que se hace 25 referencia habitualmente como Ara-C.

Resumen de la invención Se ha descubierto, de acuerdo con la presente invención, que algunos compuestos de citosina tioarabinofuranosilo son adecuados como agentes anticancerosos. La presencia de la fracción de tio azúcar hace posible, sorprendentemente conseguir una actividad antitumoral satisfactoria. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula 1:

en la que cada uno de R es individualmente H. A es el grupo que consiste en X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos identificados 45 anteriormente. Los compuestos utilizados, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar del modo siguiente:

A) hacer reaccionar un diarilo de 2, 3, 5-tri-O-arilo o alquil-4-xilosa o dialquil ditioacetal, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilosa-dibencilo ditioacetal en presencia de un grupo saliente en el hidroxilo 4 para producir la 50 correspondiente 1, 4-ditio-D-arabinofuranosido, tal como bencilo 2, 3, 5-tri-O-bencil-1, 4-ditio-D-arabinofuranosido;

B) someter el producto de la etapa A) a acidólisis para formar la correspondiente O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-1-O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa;

C) hacer reaccionar el producto de la etapa B) , con una citosina, un compuesto 5- ó 6-aza compuesto, o un derivado adecuadamente bloqueado del mismo formando un compuesto correspondiente 4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil, tal como, en el caso de la citosina, 1- (2, 3, 5-tri-O-bencil-4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil citosina;

D) convertir el compuesto de la etapa C) por hidrólisis en los correspondientes derivados de tio azúcar tales como 1- (4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina;

E) separar la forma a de la mezcla anomérica de la etapa D) para obtener de esta manera el compuesto deseado 10 de fórmula 1, tal como 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina.

Forma preferente y varias formas para llevar a cabo la invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula 1: 15

siendo R en la fórmula 1 es individualmente H-, 20 A en la fórmula 1 es

en la que X es seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno y fluoro.

Los compuestos utilizados, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, son 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina.

Los compuestos utilizados, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar haciendo reaccionar

2, 3, 5-tri-O-arilo o diarilo de alquil-4-xilosa o dialquil ditioacetal, tales como 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilosa-dibencilo ditioacetal en presencia de un grupo de soporte en posición 4 del hidroxilo para producir el correspondiente 1, 4-ditio-D-arabinofuranosido, tal como bencilo 2, 3, 5-tri-O-bencil-1, 4-ditio-D-arabinofuranosido. Esta etapa puede ser llevada a cabo utilizando fosfina, yodo e imidazol. El producto de la etapa anterior es sometido a acidólisis para formar la correspondiente O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-1-O-acetil-4-tio-D

arabinofuranosa. Por ejemplo, se puede utilizar el ácido acético en presencia de acetato de mercurio.

El producto de la etapa anterior es obligado a reaccionar con una citosina, un compuesto 5- ó 6-aza o un derivado adecuadamente bloqueado del mismo formando el correspondiente compuesto 4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil tal como, en el caso de la citosina, 1- (2, 3, 5-tri-O-bencil-4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina. Se incluye, entre los derivados adecuadamente bloqueados, derivados de acilo y trimetilsililados. El compuesto de la etapa anterior es convertido por hidrólisis en el correspondiente derivado de azúcar tio, tal como 1- (4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina.

La forma a de la mezcla anomérica de la etapa anterior se separa para obtener de esta manera el compuesto 45 deseado de fórmula 1, tal como 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina.

Se pueden preparar compuestos, según la presente invención, por la secuencia de procedimiento mostrado en el esquema 1 y en los ejemplos 1 y 2 que se describen más adelante, en los que el compuesto preferente, 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina es mostrado a efectos de facilitar la comprensión de la secuencia del 50 procedimiento. El precursor utilizado 2, 3, 5-tio-O-bencil-L-xilosa dibencil ditioacetal, puede ser producido por el proceso descrito por Secrist, III y otros, "The Synthesis and Biological Activity of Certain 4’-Thionucleosides”, Nucleosides & Nucleotides, 14 (3-5) , 675-686 (1995) , cuya materia se incorpora a la descripción actual a título de referencia. El procedimiento de la presente invención prevé un método relativamente eficaz para la producción de cantidades significativas del compuesto deseado. Las técnicas anteriormente conocidas son extremadamente complicadas y no son adecuadas directamente para producir las cantidades deseadas de los compuestos.

Ejemplo 1

Preparación de 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilosa dibencil ditioacetal (4) . L-xilosa (1, 25 g, 167 mmol) se agitó durante 5 horas en cloruro de hidrógeno al 0, 5% en metanol (675 mL) a temperatura ambiente y después se neutralizó con la resina de intercambio aniónico Amberlite IRA-400 OH. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron hasta estado seco y el producto en bruto fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (CHCl3/MeOH, 92:8) proporcionando 26, 2 g de metil L-xilofuranosido (2, 95% de rendimiento) como una mezcla a y 1 (1:1) . MS 164 (M) -,

165 (M+H) +, 133 (M-OCH3) +.

A una solución enfriada en hielo de 2 (10 g, 60, 9 mmol) en tetrahidrofurano seco (350 ml) se añadió hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral, 14, 8 g, 370 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo atmósfera de N2. A esta mezcla de reacción se añadió yoduro de tetrabutilamonio sólido (0, 36 g, 0, 96 mmol) seguido 20 por una adición gota a gota de bromuro de bencilo (36, 6 g, 214 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3

días a temperatura ambiente. Después de la adición de metanol (25 ml) la solución se evaporó a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 9:1) facilitando metil 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilofuranosido puro (3, 23 g, 87% rendimiento) . MS 435 (M+H) +, 433 (M-H) +, 403 (M-OCH3) +; 1H RMN (CDCl3) 8 7, 38-7, 25 (m, 30H, aromático H=s) , 4, 94 (d, 1H, H-1a, J1, 2 = 4, 3 Hz) , 4, 87 (d, 1H, H-1º, J1, 2 = 0, 9 Hz) ,

4, 64-4, 45 (m, 12H, PhCH2’s) , 4, 37 (m, 1H, H-4a) , 4, 27 (dt, 1H, H-4º, J4, 5a = 3, 7 Hz, J4, 5b = 6, 5 Hz, J3, 4 = 6, 2 Hz) , 4, 17 (t, 1H, H-3a, J3, 4 = 6, 9 Hz, J2, 3 = 5, 6 Hz) , 4, 07 (dd, 1H, H-3º, J3, 4 = 6, 2 Hz, J2, 3 = 2, 5 Hz) , 4, 00 (dd, 1H, H-2a, J2, 3 = 5, 6 Hz) , 3, 95 (t, 1H, H-2º, J2, 3 =2, 5 Hz) , 3, 70 (dd, 1H, H-5aa, J4, 5a = 4, 5 Hz, J5a, 5b = 10, 4 Hz) , 3, 66 (dd, 1H, H-5aº, J4, 5a = 3, 7 Hz, J5a, 5b =10, 7 Hz) , 3, 54 (dd, 1H, H-5ba, J4, 5b = 7, 5 Hz) , 3, 49 (dd, 1H, H-5bº, J4, 5b = 6, 5 Hz) .

A una solución de 3 (42 g, 97 mmol) en diclorometano (1000 ml) se añadieron bencil mercaptano (49, 6 g, 400 mmol) y cloruro estánico (4, 93 g, 18, 9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de neutralización... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la producción de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en 1- (4-tio-ß-D-arabinofuranosil) 5-fluoro citosina y 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina, que comprende:

A) hacer reaccionar un diarilo de 2, 3, 5-tri-O-arilo o alquil-4-xilosa o ditioacetal dialquilo, en presencia de un grupo saliente en la posición 4 hidroxilo para producir el correspondiente 1, 4-ditio-D-arabinofuranosido;

B) hacer reaccionar dicho arabinofuranosido de la etapa A) por acidólisis para formar la correspondiente 10 O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa;

C) hacer reaccionar dicha O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa de la etapa B) , con una citosina formando un compuesto correspondiente 4-tio-a, 1-D-arabinofuranosilo;

D) convertir dicho arabinofuranosilo de la etapa C) al correspondiente derivado de tio azúcar; y

E) separar la forma a de la mezcla anomérica de la etapa D) para obtener de esta manera el compuesto.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la conversión de la etapa D) , comprende la reacción de dicho 20 compuesto de arabinofuranosilo de la etapa C) con tricloruro de boro.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en en el que la etapa E) comprende la reacción de la mezcla racémica de la etapa D) con cloruro de 4, 4’-dimetoxitritilo para producir de esta manera 5’-O-dimetoxitritil4’-tio-a, 1-D-arabinofuranosilcitosina, separando 5’-O-dimetoxitritil-4’-tio-1-D-arabinofuranosilcistosina y haciendo reaccionar a continuación 5’-O-dimetoxitritil-4’-tio-1-D-arabinofuranosilcitosina con ácido trifluoroacético para obtener de esta manera el compuesto.

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de ditioacetal de la etapa A) comprende 2, 3, 5-tri-O-bencil-xilosa dibencil ditioacetal. 30

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicho ditioacetal es obtenido por reacción de L-xilosa con metanol para producir metil L-xilofuranosido y hacer reaccionar dicho metil L-xilofuranosido con bromuro de bencilo.


 

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