Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

Inhibidores no peptídicos de metaloproteinasas matrices.

Antecedentes

Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") son una clase de enzimas endopeptidasas dependientes de cinc implicadas en la degradación y reparación de componentes importantes de la matriz extracelular y el tejido conectivo. Pueden encontrarse MMP en diversos tipos celulares que residen o están asociados con tejidos conectivos, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y también células tumorales invasivas o metastásicas. Las MMP se secretan por las células como proenzimas latentes y se activan por escisión dependiente de Zn de la parte N terminal de la proteína. Cuando las MMP activas se estimulan por factores de crecimiento y citoquinas en el medio tisular local, pueden degradar componentes proteicos de la matriz extracelular y el tejido conectivo, tales como colágeno, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Véase H. Birkedal-Hansen, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 1993: 4, 197-250.

Actualmente se sabe que hay catorce MMP diferentes. Estas enzimas pueden clasificarse en varias categorías principales de acuerdo con sus especificidades de sustrato. Por ejemplo, la MMP-1, MMP-8 y MMP-13 se clasifican como colagenasas. La MMP-3 y MMP-11 se clasifican como estromelisinas. La MMP-2 y la MMP-9 se clasifican como colagenasas de Tipo IV/gelatinasas.

Las MMP tienen un interés significativo porque se han implicado en una amplia diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas. Algunos ejemplos de afecciones que se consideran mediadas por las MMP son crecimiento tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, reestenosis, fibrosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, reproducción, morfogénesis de tejidos, angiogénesis, envejecimiento de la piel, úlcera de córnea, curación anómala de heridas, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida de cartílago degenerativa después de una lesión traumática articular, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñón, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injerto de córnea. Véase M. Cockett, et al., Biochem. Soc. Symp., 1998, 63, 295-313; Keiner D., et al., Can. Chemo. Pharm., 1999, 43, 42-51; D. Keiner, Cancer Metastasis Rev., 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, et al., Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-156; J. MacDougall, et al., Cancer Metastasis Rev., 1995, 14, 351-362; S. Curren, et al., Eur. J. Cancer, 2000, 36, 1621-1630.

Un área de investigación particular que ha recibido mucha atención es la implicación de las MMP en los cánceres y en el crecimiento y la extensión de tumores. De hecho, la extensión metastásica de cánceres por degradación proteolítica de la biomatriz del hospedador representa uno de los mayores desafíos en el tratamiento de los cánceres. Se han acumulado pruebas considerables que indican que la implicación de las MMP en general, y de las gelatinasas en particular, en el crecimiento tumoral local, invasión y extensión metastásica de cánceres a sitios diseminados. Por ejemplo, se sabe que el nivel de expresión de la MMP-2 y la MMP-9 está elevado en ciertos acontecimientos de progresión de tumores. Estas enzimas degradan el colágeno de Tipo IV, el componente principal de las membranas basales, y el colágeno desnaturalizado (gelatina), produciendo metástasis tumorales. Además se sabe que la rotura de las membranas vasculares, compuestas principalmente por colágeno de Tipo IV, por la MMP-2 y la MMP-9, juega un papel crítico en la metástasis tumoral.

Debido a la implicación que tienen las MMP en esta amplia diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas, especialmente cáncer y artritis, los inhibidores sintéticos de estas enzimas se consideran dianas atractivas en la investigación para el descubrimiento de fármacos. Véase J. B. Summers, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1998, 33, 131-140; A.H. Davidson, et al., Chem. Ind.; 1997, 258-261; J. C. Spurlino, En "Structure-Based Drug Design", Veerapandian, Ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1997, 171-189; R. P. Beckett, et al., Drug Disc. Today, 1996, 1, 16-26. Dichas actividades de investigación han dado como resultado el desarrollo de varios inhibidores de MMP peptidílicos de amplio espectro y no peptidílicos parcialmente selectivos como posibles agentes contra cánceres y contra artritis. Véase P.D. Brown, Med. Oncology, 1997, 14, 1-10; P.D. Brown, APMIS, 1999, 107, 174-180; P.D. Brown, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2167-2177; J. Freskos, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 943-948; L. J. MacPherson, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2525-2532; M. Cheng, et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 369-380. Sin embargo, los resultados actuales tanto de los ensayos preclínicos como de los ensayos clínicos de los inhibidores de MMP han sido decepcionantes principalmente debido a la baja biodisponibilidad, a la baja selectividad y a la aparición de efectos secundarios indeseables tales como toxicidad en tejidos e incluso la promoción de metástasis hepática. Véase "MMPs" Park W & Mecham R., AP, NY. 1998, págs. 1-14, 85-113, 115-149; M. Michaelides, et al., Curr. Pharma. Design, 1999, 5, 787-819; E. Heath, et al., Drugs, 2000, 59, 1043-1055; L. Seymour, Cancer Treat. Rev., 1999, 25, 301-312; K. Woessner, Ann. NY Aca. Sci, 1999, 878, 388-403; J. Skiles, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 2000, 35, 167-176; M. Gowravaram, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581; M. Gowravaram, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 337-342; R. Greenwald, et al., Curr. Opin. Ther. Patents, 1995, 4, 7-16; D. Levy, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 199-223; A. Kruger, et al., Cancer Res., 2001, 61,1272-1275. Por lo tanto, a la luz de la complejidad clínica asociada con los inhibidores de MMP actuales, actualmente existe la necesidad de nuevos inhibidores potentes que se dirijan más selectivamente a las MMP.

El documento WO 00/44711 describe ácidos de hidroxamida de estructura definida, que son útiles para tratar patologías mediadas por TNF-a. Ninguno de los compuestos usados en D1 tiene una estructura como la descrita en la presente patente. Además, los documentos WO 97/44315 y WO 00/63165 describen derivados de ácido de bi-fenilsulfonamido- y 4-fenoxibencenosulfonamido- hidroxamida que son útiles en el tratamiento de cánceres y artritis y que, sin embargo, tienen una estructura diferente que los compuestos de la presente patente.

Sumario

De acuerdo con los objetivos de los materiales, composiciones y métodos descritos, como se incluye y describe en sentido amplio en el presente documento, en un aspecto, la materia descrita se refiere a un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I:

en la que

X es CH₂, CH₂CH₂ o CH=CH; y

en la que R² es Br; metoxi: 2 donde Y = O, S o CH₂;

En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de los compuestos descritos en el presente documento para la fabricación de una composición farmacéutica para la modulación de metaloproteinasas de matriz.

En otro aspecto, la materia se refiere a un método para usar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende: administrar una cantidad eficaz para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a una célula in vitro.

En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la modulación de metástasis de tumores.

En otro aspecto, la materia descrita se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

En otro aspecto adicional, la materia descrita se refiere al uso de un compuesto...

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

en la que

X es CH₂, CH₂CH₂ o CH=CH; y

en la que R² es Br; metoxi; donde Y = O, S o CH₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R² es:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH₂CH₂.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CH=CH.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador selectivo de una MMP.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador de la metástasis tumoral.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un modulador de la MMP-2, la MMP-9 o una mezcla de las mismas, in vitro.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor selectivo de una MMP.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor de la metástasis tumoral.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es un inhibidor de la MMP-2, la MMP-9 o una mezcla de las mismas, in vitro.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico.

15. La composición de la reivindicación 14, donde el compuesto es el compuesto de las reivindicaciones 5 ó 6.

16. La composición de la reivindicación 14, que comprende además un agente anticanceroso.

17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para modular una MMP.

18. El uso de reivindicación 17, donde la MMP es MMP-2, MMP-9 o una mezcla de las mismas.

19. El uso de reivindicación 17, donde el compuesto es el compuesto de la reivindicación 5.

20. El uso de reivindicación 17, donde el compuesto es el compuesto de la reivindicación 6.

21. El uso de reivindicación 17, donde la modulación se caracteriza por un valor de CI₅₀ menor de 3000 nM.

22. El uso de reivindicación 17, donde la modulación se caracteriza por un valor de CI₅₀ menor de 200 nM.

23. Un método para usar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende:

administrar una cantidad eficaz para la modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en una célula in vitro.

24. El método de la reivindicación 23, donde la cantidad eficaz para la modulación es equivalente a la cantidad eficaz para la inhibición.

25. El método de la reivindicación 23, donde la célula es una célula HT-1080.

26. El método de la reivindicación 25, donde la inhibición se mide por la detención de la invasión tumoral.

27. El método de la reivindicación 25, donde la inhibición se mide por la detención de la angiogénesis tumoral.

28. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con cáncer.

29. El uso de la reivindicación 28, donde el cáncer es un carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.

30. El uso de la reivindicación 28, donde el compuesto de la reivindicación 1 forma parte de un cóctel anticanceroso.

31. El uso de la reivindicación 28, donde el sujeto es un ser humano.

32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para prevenir un cáncer en un sujeto.

33. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con artritis.