1. Utilización de, como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1-(4-tio-ß-D-arabinofuranosil) 5-fluoro citosina y 1-(4-tio-ß-D-arabinofuranosil) citosina para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer en mamíferos,

en el que dicho cáncer pertenece al grupo que consiste en melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de colon y cáncer de pulmón.

Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo Esta invención recibió el apoyo de la subvención CA-34200 del National Institutes of Health.

Sector técnico

La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes que sufren cáncer mediante la administración a los mismos de ciertos compuestos de tioarabinofuranosilo. Los compuestos utilizados de acuerdo con la invención han mostrado buena actividad anticancerosa. Los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención, tienen configuración beta, en contraste con la configuración alfa, que ha mostrado actividad anticancerosa. La presente invención se refiere también al procedimiento para la preparación de compuestos utilizados, según la presente invención.

Antecedentes de la invención

Se ha acumulado una gran cantidad de investigación a lo largo de los años con respecto al desarrollo de tratamientos contra el cáncer para inhibir y destruir las células tumorales. Una parte de esta investigación ha dado como resultado conseguir un determinado éxito al encontrar tratamientos clínicamente aprobados. Sin embargo, los esfuerzos continúan a un ritmo cada vez mayor en vista de la extrema dificultad en el descubrimiento de tratamientos anticancerosos prometedores. Por ejemplo, incluso en el caso de que se encuentre que un compuesto tiene actividad citotóxica, no se puede predecir que sea selectivo contra las células cancerosas.

Un compuesto específico que se ha utilizado de manera amplia es la citosina arabinósida, a la que se hace referencia habitualmente como Ara-C.

Resumen de la invención

Se ha descubierto, de acuerdo con la presente invención, que algunos compuestos de citosina tioarabinofuranosilo son adecuados como agentes anticancerosos. La presencia de la fracción de tio azúcar hace posible, sorprendentemente conseguir una actividad antitumoral satisfactoria. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de un huésped mamífero que necesita tratamiento anticáncer, por administración al huésped de una cantidad efectiva anticancerosa de, como mínimo, un compuesto representado por la siguiente fórmula 1:

en la que cada uno de R es individualmente H; A es el grupo que consiste en X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro.

45 También se ha descubierto, de acuerdo con la presente invención, que los compuestos que se han indicado de la fórmula 1 inhiben la replicación de ADN en una célula de mamífero por contacto con la célula con, como mínimo, uno de dichos compuestos.

Los compuestos utilizados, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar del modo siguiente:

A) hacer reaccionar un diarilo de 2, 3, 5-tri-O-arilo o alquilo-4-xilosa o dialquil ditioacetal, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilosa-dibencilo ditioacetal en presencia de un grupo cedente en el hidroxilo 4 para producir la correspondiente 1, 4-ditio-D-arabinofuranosido, tal como bencilo 2, 3, 5-tri-O-bencil-1, 4-ditio-D-arabinofuranosido;

B) someter el producto de la etapa A) a acidólisis para formar la correspondiente O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-1-O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa;

C) hacer reaccionar el producto de la etapa B, con una citosina, un compuesto 5-ó 6-aza compuesto, o un derivado 5 adecuadamente bloqueado del mismo formando un compuesto correspondiente 4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil, tal como, en el caso de la citosina, 1- (2, 3, 5-tri-O-bencil-4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil citosina;

D) convertir el compuesto de la etapa C) por hidrólisis en los correspondientes derivados de tio azúcar tales como 1- (4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina;

E) separar la forma a de la mezcla anomérica de la etapa D) para obtener de esta manera el compuesto deseado de fórmula 1, tal como 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina.

Resumen de los dibujos

Las figuras 1a y 1b son gráficos que muestran el metabolismo de 2-deoxicitidina, 2'-deoxitiocitidina, ara c y tio ara-c con respecto a sus respectivos trifosfatos.

La figura 2 es un gráfico que muestra la retención de ara c trifosfato y tio ara c trifosfato en las células CEM. 20

Forma preferente y varias formas para llevar a cabo la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de un huésped mamífero que necesita tratamiento anticanceroso, que comprende la administración al huésped de una cantidad anticancerosa efectiva de, como mínimo, un compuesto 25 representado por la fórmula 1:

siendo R en la fórmula 1 individualmente H-, A en la fórmula 1 es en la que X es seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno y fluoro.

Los compuestos utilizados, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, son 35 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina y 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) -5-fluoro-citosina.

La presente invención es adecuada para el tratamiento de huéspedes mamíferos incluyendo los humanos que sufren de cáncer como el melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de colon y cáncer de pulmón.

Los compuestos utilizados, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar haciendo reaccionar 2, 3, 5-tri-O-arilo o diarilo de alquil-4-xilosa o dialquil ditioacetal, tales como 2, 3, 5-tri-O-bencil-L-xilosa-dibencilo ditioacetal en presencia de un grupo de soporte en posición del hidroxilo 4 para producir el correspondiente 1, 4-ditio-D-arabinofuranosido, tal como bencilo 2, 3, 5-tri-O-bencil-1, 4-ditio-D-arabinofuranosido. Esta etapa puede ser 45 llevada a cabo utilizando fosfina, yodo e imidazol. El producto de la etapa anterior es sometido a acidólisis para formar la correspondiente O-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa, tal como 2, 3, 5-tri-O-bencil-1-0-acetil-4-tio-D-arabinofuranosa. Por ejemplo, se puede utilizar el ácido acético en presencia de acetato de mercurio.

50 El producto de la etapa anterior es obligado a reaccionar con una citosina, un compuesto 5-ó 6-aza o un derivado adecuadamente bloqueado del mismo formando el correspondiente compuesto 4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil tal como, en el caso de la citosina, 1- (2, 3, 5-tri-O-bencil-4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina. Se incluye, entre los derivados adecuadamente bloqueados, derivados de acilo y trimetilsililados. El compuesto de la etapa anterior es convertido por hidrólisis en el correspondiente derivado de tio azúcar, tal como 1- (4-tio-a, 1-D-arabinofuranosil) citosina.

La forma a de la mezcla anomérica de la etapa anterior se separa para obtener de esta manera el compuesto 5 deseado de fórmula 1, tal como 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina.

Se pueden preparar compuestos, según la presente invención, por la secuencia de procedimiento mostrado en el esquema 1 y en los ejemplos 1 y 2 que se describen más adelante, en los que el compuesto preferente, 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina es ilustrado a efectos de facilitar la comprensión de la secuencia del 10 procedimiento. El precursor utilizado 2, 3, 5-tio-O-bencil-L-xilosa dibencil ditioacetal, puede ser producido por el proceso descrito por Secrist, III y otros, "The Synthesis and Biological Activity of Certain 4'-Thionucleosides, Nucleosides & Nucleotides, 14 (3-5) , 675-686 (1995) , cuya materia se incorpora a la descripción actual a título de referencia. El procedimiento de la presente invención prevé un método relativamente eficaz para la producción de cantidades significativas del compuesto deseado. Las técnicas anteriormente conocidas son extremadamente complicadas y no son adecuadas directamente para producir las cantidades deseadas de los compuestos.

La dosis efectiva farmacéuticamente aceptable del compuesto activo de la presente invención a administrar depende de la especie del animal de sangre caliente (mamíferos) , del peso corporal, edad y estado del individuo y en la forma de administración.

La composición farmacéutica puede ser oral, parenteral, en supositorios o en otra forma que suministran los compuestos utilizados en la presente invención al flujo sanguíneo de un mamífero a tratar.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por cualesquiera medios convencionales disponibles para su utilización conjuntamente con productos farmacéuticos, ya sea en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con... [Seguir leyendo]

1. Utilización de, como mínimo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 1- (4-tio-Ã?-D-arabinofuranosil) 5-fluoro citosina y 1- (4-tio-1-D-arabinofuranosil) citosina para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer en mamíferos, en el que dicho cáncer pertenece al grupo que consiste en melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de colon y cáncer de pulmón.