Terfenadina como agente antiangiogénico.

Utilización de la terfenadina en la preparación de un medicamento destinado a la inhibición del crecimiento o de la metástasis de un tumor dependiente de la angiogénesis seleccionado de entre un tumor ovárico humano o de mama humano en un paciente necesitado del mismo.

Terfenadina como agente antiangiogénico.

Campo técnico La presente divulgación se refiere de manera general al tratamiento o a la prevención de enfermedades asociadas a la angiogénesis mediante la administración en el paciente de determinados compuestos que se ha descubierto que inhiben o reducen sustancialmente la angiogénesis. Los compuestos utilizados según la presente divulgación presentan una buena actividad antiangiogénica, demostrando además un efecto profiláctico en la prevención y la reducción sustancial de la angiogénesis. Los ejemplos de estos compuestos incluyen ritanserina, amiodarona, terfenadina, perfenazina, bitionol y clomipramida.

Antecedentes La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares preexistentes y es una secuencia de sucesos que resulta de importancia clave en muchos procesos fisiológicos y patológicos. El crecimiento normal de los tejidos, tal como en el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y el ciclo menstrual, se caracteriza por la dependencia de la formación de nuevos vasos para el suministro de oxígeno y nutrientes, así como la eliminación de productos de desecho. Un gran número de diferentes enfermedades no relacionadas también están asociadas a la formación de nueva vasculatura. Entre determinadas patologías se encuentran condiciones en las que la angiogénesis es reducida y debe ser incrementada con el fin de mejorar las condiciones de la enfermedad. Entre las patologías que implican una formación inadecuada de vasos sanguíneos se incluyen la isquemia e infarto periféricos y coronarios, el fallo crónico de la cicatrización de heridas y las úlceras. Sin embargo, más frecuentemente la angiogénesis excesiva es una característica importante de diversas patologías, incluyendo las patologías caracterizadas o asociadas a una proliferación anormal o incontrolada de las células. Entre las patologías que implican una angiogénesis excesiva se incluyen, por ejemplo, el cáncer (tumores tanto sólidos como hematológicos) , las enfermedades cardiovasculares (tales como la ateroesclerosis y la restenosis) , la inflamación crónica (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) , la diabetes (retinopatía diabética) , la soriasis, la endometriosis, el glaucoma neovascular y la adiposidad. Ver Griffioen y Molema, Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and Chronic Inflammation, Pharmacol. Rev. 52:237-268, 2000.

En términos generales, el proceso de angiogénesis comporta la proliferación y migración de un endotelio normalmente inactivo, la proteólisis controlada de la matriz pericelular y la síntesis de componentes de la nueva matriz extracelular por capilares en desarrollo. El establecimiento de nuevos contactos intracelulares e intercelulares y la diferenciación morfológica de las células endoteliales en redes tubulares de tipo capilar proporciona el soporte a su posterior maduración, ramificación, remodelado y regresión selectiva, formando una red microvascular funcional altamente organizada. Las interacciones autocrina, paracrina y anficrina del endotelio vascular con sus componentes estromales circundantes, así como con las citocinas proangiogénicas y angiostáticas y factores de crecimiento que controlan la angiogénesis fisiológica, normalmente se encuentran estrechamente reguladas tanto espacial como temporalmente. Ver Gasparini, The Rationale and Future Potential of Angiogenesis Inhibitors in Neoplasia, Drugs 58 (1) :11-38, 1999.

Los agentes antiangiogénsis mejor conocidos con diana en la proliferación de las células endoteliales son los inhibidoresa del factor de crecimiento endotelial vascular ("FCEV") . El FCEV, un potente factor de crecimiento angiogénico, se sobreexpresa en la mayoría de tumores sólidos humanos y en los trastornos oftalmológicos asociados a la retina. Los receptores del FCEV se encuentran enriquecidos principalmente en células endoteliales que transducen la señalización del FCEV en muchas condiciones patológicas de la angiogénesis. Las células endoteliales estimuladas por el crecimiento también son sensibles a inhibidores de tirosina cinasa con diana en receptores de FCEV, tales como los recientes fármacos anticáncer aprobados por la FDA Sunitinib (SU11248) y Srafenib (BAY 43-9006) . Los agentes anti-FCEV y receptores de FCEV pueden detener la proliferación de la células endoteliales y bloquear el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Además del FCEV, muchos otros factores de crecimiento, tales como los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) y los factores de crecimiento derivados de plaquetas (FCDP) también desempeñan funciones importantes en la activación endotelial. Recientemente están surgiendo resistencias a los agentes antiangiogénicos con diana únicamente en la señalización del FCEV, presumiblemente debido a la existencia de otras rutas de señalización alternativas mediadas por otros factores de crecimiento.

La angiogénesis resulta crucial para el crecimiento de los tejidos neoplásicos. Desde hace más de 100 años se ha observado que los tumores son más vasculares que los tejidos normales. Algunos estudios experimentales han sugerido que tanto el crecimiento del tumor primario como la metástasis requieren la neovascularización. En contraste con el bien organizado proceso descrito anteriormente para el crecimiento normal de los tejidos, la angiogénesis patológica necesaria para el crecimiento tumoral activo generalmente es sostenida y persistente, siendo la adquisición inicial del fenotipo angiogénico un mecanismo común en el desarrollo de una diversidad de tipos de tumor sólido y hematopoyético. Ver Folkman J., Cancer Medicine 132-152 (5ª ed., B.C. Decker Inc., 2000) .

Los tumores que no pueden reclutar y sostener una red vascular típicamente permanecen latentes en forma de lesiones asintomáticas in situ. La metástasis también es dependiente de la angiogénesis: para que una célula tumoral metastatice con éxito, generalmente debe acceder a la vasculatura en el tumor primario, sobrevivir a la circulación, detenerse en la microvasculatura del órgano diana, salir de esta vasculatura, crecer en el órgano diana e inducir angiogénesis en el sitio diana. De esta manera, la angiogénesis aparentemente resulta necesaria tanto al inicio como al final de la cascada metastásica.

El carácter crítico de la angiogénesis para el crecimiento y la metástasis de los neoplasmas proporciona, de esta manera, una diana potencial óptima para los esfuerzos quimioterapéuticos. Los agentes antiangiogénicos adecuados pueden actuar directa o indirectamente influyendo sobre la angiogénesis asociada a tumor mediante el retraso de la aparición (es decir, bloqueando un "interruptor angiogénico") o mediante el bloqueo de la neovascularización sostenida y focal que es característica de muchos tipos de tumor. Las terapias antiangiogénesis dirigidas contra el endotelio asociado a tumor y los múltiples procesos y dianas moleculares y celulares implicadas en la angiogénesis patológica sostenida se están evaluando activamente para su seguridad y eficacia en múltiples ensayos clínicos. Ver Deplanque y Harris, Anti-angiogenic Agents: Clinical Trial Design and Therapies in Develoment, Eur. J. Cancer 36:1713-1724, 2000. Sin embargo, hasta hoy se ha experimentado escaso éxito en el descubrimiento y/o identificación de agentes antiangiogénicos seguros y/o eficaces.

El documento WO 96/26712 se refiere a la utilización de supresores de la angiogénesis, que incluyen la terfenadina, para inhibir el crecimiento del pelo.

El documento WO 2006/017185 divulga fármacos para el tratamiento de los trastornos neoplásicos. Se describe la utilización de la terfenadina en el tratamiento del cáncer pero no en el tratamiento de tumores. Son identificados dos grupos de compuestos. Un grupo incluye la terfenadina y se informa del mismo como tratamiento del cáncer en general, no de los tumores. Se informa de un segundo grupo de compuestos como que presentan una actividad antiproliferativa sustancial contra las células tumorales humanas pero no incluye la terfenadina.

Liu, J-D et al.; Molecular Mechanism of G0/G1 Cell-Cycle Arrest and Apoptosis Induced by Terfenadine in Human Cancer Cells; MOLECULAR CARCINOGENESIS; 37:39-50 (2003) , describe la utilización de la terfenadina para el cáncer de colon y la leucemia.

Jangi, S-M, et al.; H1 histamine receptor antagonist induce genotoxic and caspase-2-dependent apoptosis in human melanoma cells; Carcinogenesis; vol. 27; pág. 1787-1796, 28 de marzo de 2006; describe la utilización de la terfenadina para el tratamiento de los tumores cutáneos (melanoma maligno) .

Sumario La presente divulgación se refiere en general... [Seguir leyendo]

1. Utilización de la terfenadina en la preparación de un medicamento destinado a la inhibición del crecimiento o de la metástasis de un tumor dependiente de la angiogénesis seleccionado de entre un tumor ovárico humano o de 5 mama humano en un paciente necesitado del mismo.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor es un tumor de mama.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el tumor es un tumor ovárico. 10

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado a la inhibición del crecimiento de un tumor.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el medicamento está destinado a la inhibición de la metástasis de 15 un tumor.