Derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina representado por la fórmula:

y sus sales de adición,en la que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo, benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo, tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo, cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo

Derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina, utilización y preparación de los mismos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a determinados derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina (también denominada en la presente memoria DM PEN) y en particular a derivados acílicos de DM-PEN. La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados acílicos de la presente invención, así como a compuestos para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero. La presente invención se refiere asimismo a un método destinado a producir los compuestos de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Incluso aunque se han producido avances significativos en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer es la causa de muerte de uno de cada cuatro norteamericanos.

Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos, se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL®, mostaza de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos en mamíferos. Véase también Plowman et al., Cancer Res., 49 (1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto descrito, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina, también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema nervioso central.

Por ejemplo, se han dado a conocer toxicidades neurológicas y hematológicas de penclomedina en estudios preclínicos y clínicos tempranos. Se ha observado en ratas neurotoxicidad relacionada con la dosis, que consiste en temblores musculares, falta de coordinación, convulsiones y actividad reducida. Parece que la neurotoxicidad está relacionada con concentraciones pico del fármaco en plasma, puesto que se desarrolla durante o inmediatamente después de la infusión y se podía mejorar disminuyendo la velocidad de administración del fármaco. En perros, se ha asociado una grave emesis y ataques con niveles plasmáticos de penclomedina por encima de 30 μM. La neurotoxicidad, que consiste en dismetría, ataxia, y vértigo, también fue la principal toxicidad limitante de la dosis de penclomedina administrada como una infusión de una hora durante 5 días consecutivos en pacientes con tumores sólidos avanzados. La presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1005); O'Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).

En O'Reilley et al., Clinical Cancer Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta referencia describe un estudio para evaluar la distribución de ¹⁴C-penclomedina en los tejidos y tumores de ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede explicar la neurotoxicidad observada del fármaco.

Más recientemente, la 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de Hartman et al.

A pesar de los avances que se han hecho en el tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de mejora de fármacos que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos reducidos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos tal como se define en la reivindicación 1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos dados a conocer anteriormente.

La presente invención se refiere asimismo a los compuestos de la presente invención para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero.

Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos dados a conocer anteriormente de la presente invención.

En particular, los compuestos acílicos de la presente invención se pueden producir mediante la reacción de 4-desmetilpenclomedina con un agente acilante tal como un cloruro de acilo o un anhídrido de acilo.

Si se desea, dicha reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base.

Todavía otros objetos y ventajas de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y describen sólo las formas de realización preferidas de la invención, simplemente a título ilustrativo del mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención. Tal como se llevará a cabo, la invención puede poner en práctica otras formas de realización así como diferentes formas de realización, y sus diversos detalles pueden sufrir modificaciones en varios aspectos evidentes, sin apartarse, por ello, de la invención. En consecuencia, la descripción se ha de considerar como de naturaleza ilustrativa, y no limitativa.

Mejores y diversos modos de poner en práctica la invención

La presente invención se refiere a compuestos nuevos según la reivindicación 1.

Los grupos acilo R₂ pueden ser de cadena lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluir anillos de 5 y 6 miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.

Los ejemplos de tales grupos acilo adecuados son los siguientes, cada uno de los cuales se ha evaluado en busca de la actividad según la presente invención, y cada uno de los cuales se ha caracterizado mediante espectroscopía de masas:

Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo p-toluenosulfónico.

Se ha encontrado según la presente invención, que los compuestos acílicos de la presente invención son sorprendente y ventajosamente útiles tratando cáncer de mamífero, especialmente cáncer humano. Se ha mostrado que los compuestos de la presente invención presentan una actividad generalmente superior en comparación con 4-desmetilpenclomedina y penclomedina. Además, se cree que los compuestos de la presente invención poseen toxicidad reducida, en comparación con tanto desmetilpenclomedina como penclomedina (PEN).

Se señala además, tal como se explicará a continuación, que los compuestos acílicos de la presente invención no se consideran formas profarmacéuticas de DM-PEN. Tanto penclomedina (PEN) como DM-PEN son inactivas como agentes citotóxicos in vitro, y deben de ser metabolizadas para producir citotoxicidad, según se demuestra mediante su actividad anticancerígena in vivo, lo que indica que DM-PEN, así como PEN, es un profármaco del metabolito activado último. El mecanismo propuesto mediante el cual PEN como DM-PEN muestran citotoxicidad in vivo se muestra en el Esquema 1, e indica que PEN y DM-PEN...

1. Derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina representado por la fórmula:

y sus sales de adición,

en la que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo, benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo, tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo, cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo.

2. Derivado acílico según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono.

3. Derivado según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo es acetilo.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero mediante la administración al mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios, tumores cerebrales, tumores de colon, tumores renales, tumores ováricos, neuroblastoma y retinoblastoma.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios, tumores de colon, y tumores cerebrales.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg del peso corporal del mamífero.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.

10. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el tratamiento se lleva a cabo en un periodo comprendido entre un día y aproximadamente 24 meses.

11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el derivado acílico se debe administrar por vía oral, intravenosa o intraperitoneal.

12. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el mamífero es un ser humano.

13. Método para producir un derivado acílico según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un agente acilante.

14. Método según la reivindicación 13, en el que el agente acilante es un cloruro de acilo o anhídrido de acilo.

15. Método según la reivindicación 14, en el que la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base.