DERIVADOS DE 2-OXO-1-PIRROLIDINA, PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLOS Y SUS USOS.
Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B), **Fórmula**en la que R1 es metilo y X es -COOMe
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04008270.
Solicitante: UCB FARCHIM S.A. (AG - LTD).
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: Z.I. PLANCHY, 10, CHEMIN DE CROIX BLANCHE, C.P. 411 1630 BULLE SUIZA.
Inventor/es: DIFFERDING, EDMOND, SURTEES, JOHN, MARMON, VIOLETA, ZIMMERMANN, VINCENT.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Febrero de 2001.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
- C07C237/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 237/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por grupos amino. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.
- C07D207/26 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.
- C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
- C07D207/273 C07D 207/00 […] › con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
- C07D207/277 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D307/33 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › en que en posición 2, el átomo de oxígeno está en la forma cetónica o enólica no sustituida.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
Clasificación antigua:
- C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La invención se refiere a nuevos intermedios y su uso en métodos para la preparación de (S)-(-)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida, denominado según la Denominación Común Internacional de Levetiracetam, su enantiómero dextrógiro y compuestos relacionados. Levetiracetam presenta la siguiente estructura:
5
Leviteracetam
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central en la patente europea Nº 162036. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrógiro (R)-(+)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida carece completamente de 10 actividad (A. J. GOWER et al., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203). Finalmente, en la solicitud de patente europea No. 0 645 139 este compuesto se ha descrito por su actividad ansiolítica.
El átomo de carbono asimétrico soporta un átomo de hidrógeno (no mostrado) situado por encima del plano del papel. La preparación de Levetiracetam se ha descrito en la patente europea No. 0162 036 y en la patente británica No. 2 225 322, ambas cedidas al cesionario de la presente invención. La preparación del enantiómero dextrógiro 15 (R)-(+)--etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida se ha descrito en la patente europea No. 0165 919. No obstante, estas aproximaciones no satisfacen plenamente los requerimientos para un procedimiento industrial. Por lo tanto, se ha desarrollado una nueva aproximación vía hidrogenación asimétrica de nuevos precursores, que tienen la fórmula general (A) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
20
(A)
en la que X es –COOR7;
R1 es alquilo;
R2, R3 y R4, son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno
R7 es hidrógeno o alquilo. 25
El término alquilo tal como se emplea en este texto, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones y contiene 1-20 átomos de carbono, preferentemente 1-5 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 5
sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, oxiéster, oxiamido, heterocicloalquilo, heteroarilo, vinilo, alcoxi C1-C5, ariloxi C6-C10, arilo C6-C10. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre 5 halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término “heterocicloalquilo”, tal como se emplea en este texto, representa un “cicloalquilo C1-C6” tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico tal como grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y pirrolidinilo o 10 los mismos sustituidos con al menos un grupo elegido entre halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, y ciano.
El término “alcoxi”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –O-alquilo en los que “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo. 15
El término “alquiltio”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –S-alquilo en los que “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo tal como trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, y 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo.
El término “alquilamino”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –NHalquilo o –N(alquil)2 en los que 20 “alquilo” se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso- o terc-butilo, 2,2,2-trimetiletilo o los mismos sustituidos con al menos un grupo halo.
El término “arilo”, tal como se emplea en este texto, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático al retirar un hidrógeno, tal como fenilo, fenoxi, naftilo, arilalquilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo halógeno, hidroxi, tiol, amino, nitro, ciano, acilo, aciloxi, 25 sulfonil, sulfinil, alquilamino, carboxi, éster, éter, amido, ácido sulfónico, sulfonamida, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arilo, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y alquilo C1-C6. El radical arilo consiste en 1-3 anillos preferentemente un anillo y contiene preferentemente 6-10 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, naftilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo. 30
El término “arilamino”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –NHarilo o –N(aril)2 en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “ariloxi”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –O-arilo en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo bencilo, 35 halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “ariltio”, tal como se emplea en este texto, incluye grupos –S-arilo en los que “arilo” se ha definido anteriormente. Los grupos arilo preferidos son fenilo, halofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, bencilo, halobencilo, cianobencilo, metoxibencilo, nitrobencilo, 2-feniletilo.
El término “halógeno”, tal como se emplea en este texto, incluye un átomo de Cl, Br, F, I. 40
El término “hidroxi”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –OH.
El término “tiol”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SH.
El término “ciano”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –CN.
El término “nitro”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –NO2.
El término “amino”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –NH2. 5
El término “carboxi”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –COOH.
El término “ácido sulfónico”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SO3H.
El término “sulfonamida”, tal como se emplea en este texto, representa un grupo de fórmula –SO2NH2.
El término “heteroarilo”, tal como se emplea en este texto, a menos que se indique lo contrario, representa un”arilo” tal como se ha definido anteriormente, que tiene al menos un O, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo 10 carbocíclico, tal como piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo, o benzoxazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes...
Reivindicaciones:
REINVINDICACIONES
1. Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B),
en la que R1 es metilo y X es -COOMe.
2. Enantiómero levógiro del compuesto de fórmula general (B),
en la que R1 es metilo y X es –COOEt.
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